Imunidade preexistente ao SARS-CoV-2: o que sabemos e não sabemos

A reatividade das células¹ T contra o SARS-CoV-2 foi observada em pessoas não expostas; no entanto, a fonte e a relevância clínica da reatividade permanecem desconhecidas. Especula-se que isso reflita a memória das células¹ T para coronavírus circulantes de "resfriado comum". Será importante definir especificidades dessas células¹ T e avaliar sua associação com a gravidade da doença COVID-19 e as respostas à vacina².

À medida que os dados começam a se acumular sobre a detecção e caracterização das respostas das células¹ T ao SARS-CoV-2 em humanos, uma descoberta surpreendente foi relatada: linfócitos de 20 a 50% dos doadores não expostos exibem reatividade significativa às reservas de peptídeos antigênicos³ do SARS-CoV-2.

Em um estudo de Grifoni et al., foi detectada reatividade em 50% das amostras de sangue⁴ de doadores obtidas nos EUA entre 2015 e 2018, antes que o SARS-CoV-2 aparecesse na população humana. A reatividade das células¹ T foi mais alta contra proteínas⁵ que não a proteína spike do coronavírus, mas a reatividade das células¹ T também foi detectada contra a proteína spike. A reatividade das células¹ T ao SARS-CoV-2 foi principalmente associada às células¹ T CD4+, com uma menor contribuição das células¹ T CD8+.

Da mesma forma, em um estudo de doadores de sangue⁴ na Holanda, Weiskopf et al. detectaram reatividade de células¹ T CD4+ contra peptídeos spike do SARS-CoV-2 em 1 de 10 indivíduos não expostos e contra peptídeos não spike do SARS-CoV-2 em 2 de 10 indivíduos não expostos. A reatividade das células¹ T CD8+ foi observada em 1 dos 10 doadores não expostos.

Em um terceiro estudo, da Alemanha, Braun et al. relataram respostas positivas de células¹ T contra peptídeos spike em 34% dos doadores saudáveis ​​soronegativos para SARS-CoV-2 (as células¹ T CD4+ e CD8+ não foram distinguidas).

Finalmente, um estudo de indivíduos em Cingapura, por Le Bert et al., relatou respostas de células¹ T à proteína nucleocapsídica nsp7 ou nsp13 em 50% dos indivíduos sem histórico de SARS, COVID-19 ou contato com pacientes com SARS ou COVID -19.

Um estudo de Meckiff, utilizando amostras do Reino Unido, também detectou reatividade em indivíduos não expostos.

Tomados em conjunto, cinco estudos relatam evidências de células¹ T pré-existentes que reconhecem o SARS-CoV-2 em uma fração significativa de pessoas de diversas localizações geográficas.

Saiba mais sobre "Células¹ T reativas ao SARS-CoV-2 em pacientes com COVID-19 e doadores saudáveis" e "Imunidade⁶ de células¹ T específica para SARS-CoV-2".

Esses primeiros relatórios demonstram que existe uma reatividade substancial das células¹ T em muitas pessoas não expostas; no entanto, os dados ainda não demonstraram a fonte das células¹ T ou se são células¹ T de memória. Especula-se que as células¹ T específicas para SARS-CoV-2 em indivíduos não expostos possam se originar de células¹ T de memória derivadas da exposição a coronavírus de 'resfriados comuns' (CCCs), como HCoV-OC43, HCoV-HKU1, HCoV-NL63 e HCoV-229E, que circulam amplamente na população humana e são responsáveis ​​por sintomas⁷ respiratórios autolimitantes leves.

Mais de 90% da população humana é soropositiva para pelo menos três dos CCCs. Thiel e colegas relataram que a reatividade das células¹ T era mais alta contra uma reserva de peptídeos spike do SARS-CoV-2 que apresentavam maior homologia com os CCCs, mas a diferença não foi significativa.

Quais são as implicações dessas observações? O potencial de reatividade cruzada preexistente contra a COVID-19 em uma fração da população humana levou a extensas especulações. A imunidade⁶ pré-existente de células¹ T ao SARS-CoV-2 pode ser relevante porque pode influenciar a gravidade da doença por COVID-19. É plausível que pessoas com um alto nível de células¹ T CD4+ com memória pré-existente que reconhecem o SARS-CoV-2 possam montar uma resposta imune mais rápida e mais forte após a exposição ao SARS-CoV-2 e, assim, limitar a gravidade da doença. As células¹ T CD4+ auxiliares foliculares da memória T (Tfh) poderiam potencialmente facilitar uma resposta de anticorpos⁸ neutralizantes aumentada e mais rápida contra o SARS-CoV-2.

As células¹ T CD4+ e CD8+ de memória também podem facilitar a imunidade⁶ antiviral direta nos pulmões⁹ e nasofaringe¹⁰ logo após a exposição, de acordo com nosso entendimento das células¹ T CD4+ antivirais nos pulmões⁹ contra o SARS-CoV relacionado e nossa compreensão geral do valor das células¹ T CD8+ de memória na proteção contra infecções¹¹ virais.

Grandes estudos em que a imunidade⁶ preexistente é medida e correlacionada com a infecção¹² prospectiva e a gravidade da doença podem abordar o possível papel da memória preexistente das células¹ T contra o SARS-CoV-2.

Se a imunidade⁶ pré-existente das células¹ T estiver relacionada à exposição ao CCC, será importante entender melhor os padrões de exposição ao CCC no espaço e no tempo. Está bem estabelecido que os quatro principais CCCs são cíclicos em sua prevalência¹³, seguindo ciclos plurianuais, que podem diferir entre localizações geográficas. Isso leva à hipótese especulativa de que diferenças na distribuição geográfica do CCC podem se correlacionar com a carga da gravidade da doença por COVID-19.

Além disso, hipóteses altamente especulativas relacionadas a células¹ T de memória pré-existentes podem ser propostas em relação à COVID-19 e idade. As crianças são menos suscetíveis aos sintomas⁷ clínicos da COVID-19. Os idosos são muito mais suscetíveis à COVID-19 fatal. As razões para ambos não são claras. A distribuição etária das infecções¹¹ por CCC não está bem estabelecida e a imunidade⁶ do CCC deve ser examinada em mais detalhes.

Essas considerações sublinham como várias variáveis ​​podem estar envolvidas na imunidade⁶ parcial potencial preexistente à COVID-19 e múltiplas hipóteses são dignas de exploração adicional, mas deve-se ter cuidado para evitar generalizações ou conclusões excessivas na ausência de dados.

Leia sobre "Como o coronavírus entra no tecido¹⁴ respiratório e explora as defesas" e "Quem é mais provável de ser infectado com o SARS-CoV-2".

A memória pré-existente das células¹ T CD4+ também pode influenciar os resultados da vacinação, levando a uma resposta imunológica mais rápida ou melhor, particularmente o desenvolvimento de anticorpos⁸ neutralizantes, que geralmente dependem da ajuda das células¹ T. Ao mesmo tempo, a memória pré-existente de células¹ T também poderia atuar como um fator de confusão, especialmente em ensaios de vacinas de fase I relativamente pequenos.

Por exemplo, se indivíduos com reatividade preexistente fossem sortidos de maneira desigual em diferentes grupos de doses de vacina², isso poderia levar a conclusões errôneas. Obviamente, isso poderia ser evitado considerando a imunidade⁶ preexistente como uma variável a ser considerada no desenho do estudo. Portanto, recomenda-se medir a imunidade⁶ preexistente em todos os ensaios clínicos¹⁵ de fase I de vacina² contra a COVID-19. É de notar que essas experiências também ofereceriam uma excelente oportunidade para determinar o potencial significado biológico das células¹ T reativas ao SARS-CoV-2 pré-existentes.

É frequentemente assumido que a memória pré-existente de células¹ T contra SARS-CoV-2 pode ser benéfica ou irrelevante. No entanto, há também a possibilidade de que a imunidade⁶ preexistente possa realmente ser prejudicial, por meio de mecanismos como o 'pecado antigênico¹⁶ original' (a propensão a obter respostas imunes potencialmente inferiores devido à memória imune preexistente a um patógeno relacionado), ou através de aumento da doença mediada por anticorpos⁸. Embora não exista evidência direta para apoiar esses resultados, eles devem ser considerados. Um efeito prejudicial vinculado à imunidade⁶ preexistente é eminentemente¹⁷ testável e seria revelado pelos mesmos estudos de coorte¹⁸ e de vacinas contra a COVID-19 propostos acima.

Existem dados substanciais na literatura sobre influenza¹⁹ indicando que a imunidade⁶ de células¹ T reativas cruzadas pré-existente pode ser benéfica. No caso da pandemia²⁰ de influenza¹⁹ H1N1 de 2009, observou-se que havia uma curva de distribuição de idade incomum em forma de 'V' para a gravidade da doença, com os idosos se saindo melhor do que os adultos mais jovens. Isso se correlacionou com a circulação²¹ de uma cepa²² de H1N1 diferente na população humana décadas antes, o que presumivelmente gerou imunidade⁶ pré-existente em pessoas com idade suficiente para serem expostas a ela. Isso foi verificado mostrando que a imunidade⁶ pré-existente contra o H1N1 existia na população humana em geral.

Deve-se notar que, se existir algum grau de imunidade⁶ preexistente contra o SARS-CoV-2 na população em geral, isso também poderá influenciar a modelagem epidemiológica e sugere que um modelo em escala deslizante da suscetibilidade à COVID-19 possa ser considerado.

Em conclusão, é agora estabelecido que a reatividade imunológica pré-existente ao SARS-CoV-2 existe em algum grau na população em geral. É hipotetizado, mas ainda não comprovado, que isso possa ocorrer devido à imunidade⁶ aos CCCs. Isso pode ter implicações para a gravidade da doença COVID-19, para a imunidade⁶ do rebanho e para o desenvolvimento de vacinas, o que ainda aguarda para ser avaliado com dados reais.

Veja também sobre "Vacina² para COVID-19 - o que se sabe" e "STI-1499 - um potente anticorpo²³ anti-SARS-CoV-2".

Fonte: Nature Reviews Immunology, comentário por Alessandro Sette e Shane Crotty, publicado em 07 de julho de 2020.