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Imunidade preexistente ao SARS-CoV-2: o que sabemos e não sabemos

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A reatividade das células1 T contra o SARS-CoV-2 foi observada em pessoas não expostas; no entanto, a fonte e a relevância clínica da reatividade permanecem desconhecidas. Especula-se que isso reflita a memória das células1 T para coronavírus circulantes de "resfriado comum". Será importante definir especificidades dessas células1 T e avaliar sua associação com a gravidade da doença COVID-19 e as respostas à vacina2.

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À medida que os dados começam a se acumular sobre a detecção e caracterização das respostas das células1 T ao SARS-CoV-2 em humanos, uma descoberta surpreendente foi relatada: linfócitos de 20 a 50% dos doadores não expostos exibem reatividade significativa às reservas de peptídeos antigênicos3 do SARS-CoV-2.

Em um estudo de Grifoni et al., foi detectada reatividade em 50% das amostras de sangue4 de doadores obtidas nos EUA entre 2015 e 2018, antes que o SARS-CoV-2 aparecesse na população humana. A reatividade das células1 T foi mais alta contra proteínas5 que não a proteína spike do coronavírus, mas a reatividade das células1 T também foi detectada contra a proteína spike. A reatividade das células1 T ao SARS-CoV-2 foi principalmente associada às células1 T CD4+, com uma menor contribuição das células1 T CD8+.

Da mesma forma, em um estudo de doadores de sangue4 na Holanda, Weiskopf et al. detectaram reatividade de células1 T CD4+ contra peptídeos spike do SARS-CoV-2 em 1 de 10 indivíduos não expostos e contra peptídeos não spike do SARS-CoV-2 em 2 de 10 indivíduos não expostos. A reatividade das células1 T CD8+ foi observada em 1 dos 10 doadores não expostos.

Em um terceiro estudo, da Alemanha, Braun et al. relataram respostas positivas de células1 T contra peptídeos spike em 34% dos doadores saudáveis ​​soronegativos para SARS-CoV-2 (as células1 T CD4+ e CD8+ não foram distinguidas).

Finalmente, um estudo de indivíduos em Cingapura, por Le Bert et al., relatou respostas de células1 T à proteína nucleocapsídica nsp7 ou nsp13 em 50% dos indivíduos sem histórico de SARS, COVID-19 ou contato com pacientes com SARS ou COVID -19.

Um estudo de Meckiff, utilizando amostras do Reino Unido, também detectou reatividade em indivíduos não expostos.

Tomados em conjunto, cinco estudos relatam evidências de células1 T pré-existentes que reconhecem o SARS-CoV-2 em uma fração significativa de pessoas de diversas localizações geográficas.

Saiba mais sobre "Células1 T reativas ao SARS-CoV-2 em pacientes com COVID-19 e doadores saudáveis" e "Imunidade6 de células1 T específica para SARS-CoV-2".

Esses primeiros relatórios demonstram que existe uma reatividade substancial das células1 T em muitas pessoas não expostas; no entanto, os dados ainda não demonstraram a fonte das células1 T ou se são células1 T de memória. Especula-se que as células1 T específicas para SARS-CoV-2 em indivíduos não expostos possam se originar de células1 T de memória derivadas da exposição a coronavírus de 'resfriados comuns' (CCCs), como HCoV-OC43, HCoV-HKU1, HCoV-NL63 e HCoV-229E, que circulam amplamente na população humana e são responsáveis ​​por sintomas7 respiratórios autolimitantes leves.

Mais de 90% da população humana é soropositiva para pelo menos três dos CCCs. Thiel e colegas relataram que a reatividade das células1 T era mais alta contra uma reserva de peptídeos spike do SARS-CoV-2 que apresentavam maior homologia com os CCCs, mas a diferença não foi significativa.

Quais são as implicações dessas observações? O potencial de reatividade cruzada preexistente contra a COVID-19 em uma fração da população humana levou a extensas especulações. A imunidade6 pré-existente de células1 T ao SARS-CoV-2 pode ser relevante porque pode influenciar a gravidade da doença por COVID-19. É plausível que pessoas com um alto nível de células1 T CD4+ com memória pré-existente que reconhecem o SARS-CoV-2 possam montar uma resposta imune mais rápida e mais forte após a exposição ao SARS-CoV-2 e, assim, limitar a gravidade da doença. As células1 T CD4+ auxiliares foliculares da memória T (Tfh) poderiam potencialmente facilitar uma resposta de anticorpos8 neutralizantes aumentada e mais rápida contra o SARS-CoV-2.

As células1 T CD4+ e CD8+ de memória também podem facilitar a imunidade6 antiviral direta nos pulmões9 e nasofaringe10 logo após a exposição, de acordo com nosso entendimento das células1 T CD4+ antivirais nos pulmões9 contra o SARS-CoV relacionado e nossa compreensão geral do valor das células1 T CD8+ de memória na proteção contra infecções11 virais.

Grandes estudos em que a imunidade6 preexistente é medida e correlacionada com a infecção12 prospectiva e a gravidade da doença podem abordar o possível papel da memória preexistente das células1 T contra o SARS-CoV-2.

Se a imunidade6 pré-existente das células1 T estiver relacionada à exposição ao CCC, será importante entender melhor os padrões de exposição ao CCC no espaço e no tempo. Está bem estabelecido que os quatro principais CCCs são cíclicos em sua prevalência13, seguindo ciclos plurianuais, que podem diferir entre localizações geográficas. Isso leva à hipótese especulativa de que diferenças na distribuição geográfica do CCC podem se correlacionar com a carga da gravidade da doença por COVID-19.

Além disso, hipóteses altamente especulativas relacionadas a células1 T de memória pré-existentes podem ser propostas em relação à COVID-19 e idade. As crianças são menos suscetíveis aos sintomas7 clínicos da COVID-19. Os idosos são muito mais suscetíveis à COVID-19 fatal. As razões para ambos não são claras. A distribuição etária das infecções11 por CCC não está bem estabelecida e a imunidade6 do CCC deve ser examinada em mais detalhes.

Essas considerações sublinham como várias variáveis ​​podem estar envolvidas na imunidade6 parcial potencial preexistente à COVID-19 e múltiplas hipóteses são dignas de exploração adicional, mas deve-se ter cuidado para evitar generalizações ou conclusões excessivas na ausência de dados.

Leia sobre "Como o coronavírus entra no tecido14 respiratório e explora as defesas" e "Quem é mais provável de ser infectado com o SARS-CoV-2".

A memória pré-existente das células1 T CD4+ também pode influenciar os resultados da vacinação, levando a uma resposta imunológica mais rápida ou melhor, particularmente o desenvolvimento de anticorpos8 neutralizantes, que geralmente dependem da ajuda das células1 T. Ao mesmo tempo, a memória pré-existente de células1 T também poderia atuar como um fator de confusão, especialmente em ensaios de vacinas de fase I relativamente pequenos.

Por exemplo, se indivíduos com reatividade preexistente fossem sortidos de maneira desigual em diferentes grupos de doses de vacina2, isso poderia levar a conclusões errôneas. Obviamente, isso poderia ser evitado considerando a imunidade6 preexistente como uma variável a ser considerada no desenho do estudo. Portanto, recomenda-se medir a imunidade6 preexistente em todos os ensaios clínicos15 de fase I de vacina2 contra a COVID-19. É de notar que essas experiências também ofereceriam uma excelente oportunidade para determinar o potencial significado biológico das células1 T reativas ao SARS-CoV-2 pré-existentes.

É frequentemente assumido que a memória pré-existente de células1 T contra SARS-CoV-2 pode ser benéfica ou irrelevante. No entanto, há também a possibilidade de que a imunidade6 preexistente possa realmente ser prejudicial, por meio de mecanismos como o 'pecado antigênico16 original' (a propensão a obter respostas imunes potencialmente inferiores devido à memória imune preexistente a um patógeno relacionado), ou através de aumento da doença mediada por anticorpos8. Embora não exista evidência direta para apoiar esses resultados, eles devem ser considerados. Um efeito prejudicial vinculado à imunidade6 preexistente é eminentemente17 testável e seria revelado pelos mesmos estudos de coorte18 e de vacinas contra a COVID-19 propostos acima.

Existem dados substanciais na literatura sobre influenza19 indicando que a imunidade6 de células1 T reativas cruzadas pré-existente pode ser benéfica. No caso da pandemia20 de influenza19 H1N1 de 2009, observou-se que havia uma curva de distribuição de idade incomum em forma de 'V' para a gravidade da doença, com os idosos se saindo melhor do que os adultos mais jovens. Isso se correlacionou com a circulação21 de uma cepa22 de H1N1 diferente na população humana décadas antes, o que presumivelmente gerou imunidade6 pré-existente em pessoas com idade suficiente para serem expostas a ela. Isso foi verificado mostrando que a imunidade6 pré-existente contra o H1N1 existia na população humana em geral.

Deve-se notar que, se existir algum grau de imunidade6 preexistente contra o SARS-CoV-2 na população em geral, isso também poderá influenciar a modelagem epidemiológica e sugere que um modelo em escala deslizante da suscetibilidade à COVID-19 possa ser considerado.

Em conclusão, é agora estabelecido que a reatividade imunológica pré-existente ao SARS-CoV-2 existe em algum grau na população em geral. É hipotetizado, mas ainda não comprovado, que isso possa ocorrer devido à imunidade6 aos CCCs. Isso pode ter implicações para a gravidade da doença COVID-19, para a imunidade6 do rebanho e para o desenvolvimento de vacinas, o que ainda aguarda para ser avaliado com dados reais.

Veja também sobre "Vacina2 para COVID-19 - o que se sabe" e "STI-1499 - um potente anticorpo23 anti-SARS-CoV-2".

 

Fonte: Nature Reviews Immunology, comentário por Alessandro Sette e Shane Crotty, publicado em 07 de julho de 2020.

 

NEWS.MED.BR, 2020. Imunidade preexistente ao SARS-CoV-2: o que sabemos e não sabemos. Disponível em: <https://www.news.med.br/p/medical-journal/1373708/imunidade-preexistente-ao-sars-cov-2-o-que-sabemos-e-nao-sabemos.htm>. Acesso em: 20 out. 2020.

Complementos

1 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
2 Vacina: Tratamento à base de bactérias, vírus vivos atenuados ou seus produtos celulares, que têm o objetivo de produzir uma imunização ativa no organismo para uma determinada infecção.
3 Antigênicos: 1. Relativos a ou próprios de antígenos, que são substâncias que, introduzidas no organismo, provocam a formação de anticorpos. 2. Que possuem antigenicidade.
4 Sangue: O sangue é uma substância líquida que circula pelas artérias e veias do organismo. Em um adulto sadio, cerca de 45% do volume de seu sangue é composto por células (a maioria glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas). O sangue é vermelho brilhante, quando oxigenado nos pulmões (nos alvéolos pulmonares). Ele adquire uma tonalidade mais azulada, quando perde seu oxigênio, através das veias e dos pequenos vasos denominados capilares.
5 Proteínas: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Alimentos que fornecem proteína incluem carne vermelha, frango, peixe, queijos, leite, derivados do leite, ovos.
6 Imunidade: Capacidade que um indivíduo tem de defender-se perante uma agressão bacteriana, viral ou perante qualquer tecido anormal (tumores, enxertos, etc.).
7 Sintomas: Alterações da percepção normal que uma pessoa tem de seu próprio corpo, do seu metabolismo, de suas sensações, podendo ou não ser um indício de doença. Os sintomas são as queixas relatadas pelo paciente mas que só ele consegue perceber. Sintomas são subjetivos, sujeitos à interpretação pessoal. A variabilidade descritiva dos sintomas varia em função da cultura do indivíduo, assim como da valorização que cada pessoa dá às suas próprias percepções.
8 Anticorpos: Proteínas produzidas pelo organismo para se proteger de substâncias estranhas como bactérias ou vírus. As pessoas que têm diabetes tipo 1 produzem anticorpos que destroem as células beta produtoras de insulina do próprio organismo.
9 Pulmões: Órgãos do sistema respiratório situados na cavidade torácica e responsáveis pelas trocas gasosas entre o ambiente e o sangue. São em número de dois, possuem forma piramidal, têm consistência esponjosa e medem cerca de 25 cm de comprimento. Os pulmões humanos são divididos em segmentos denominados lobos. O pulmão esquerdo possui dois lobos e o direito possui três. Os pulmões são compostos de brônquios que se dividem em bronquíolos e alvéolos pulmonares. Nos alvéolos se dão as trocas gasosas ou hematose pulmonar entre o meio ambiente e o corpo, com a entrada de oxigênio na hemoglobina do sangue (formando a oxiemoglobina) e saída do gás carbônico ou dióxido de carbono (que vem da célula como carboemoglobina) dos capilares para o alvéolo.
10 Nasofaringe: Nasofaringe ou cavum é a parte superior da faringe, localizada logo atrás do nariz e acima do palato mole. Nesta área, drenam as trompas de Eustáquio, comunicação entre o ouvido médio e a faringe, com a função de ventilar adequadamente as orelhas.
11 Infecções: Doença produzida pela invasão de um germe (bactéria, vírus, fungo, etc.) em um organismo superior. Como conseqüência da mesma podem ser produzidas alterações na estrutura ou funcionamento dos tecidos comprometidos, ocasionando febre, queda do estado geral, e inúmeros sintomas que dependem do tipo de germe e da reação imunológica perante o mesmo.
12 Infecção: Doença produzida pela invasão de um germe (bactéria, vírus, fungo, etc.) em um organismo superior. Como conseqüência da mesma podem ser produzidas alterações na estrutura ou funcionamento dos tecidos comprometidos, ocasionando febre, queda do estado geral, e inúmeros sintomas que dependem do tipo de germe e da reação imunológica perante o mesmo.
13 Prevalência: Número de pessoas em determinado grupo ou população que são portadores de uma doença. Número de casos novos e antigos desta doença.
14 Tecido: Conjunto de células de características semelhantes, organizadas em estruturas complexas para cumprir uma determinada função. Exemplo de tecido: o tecido ósseo encontra-se formado por osteócitos dispostos em uma matriz mineral para cumprir funções de sustentação.
15 Ensaios clínicos: Há três fases diferentes em um ensaio clínico. A Fase 1 é o primeiro teste de um tratamento em seres humanos para determinar se ele é seguro. A Fase 2 concentra-se em saber se um tratamento é eficaz. E a Fase 3 é o teste final antes da aprovação para determinar se o tratamento tem vantagens sobre os tratamentos padrões disponíveis.
16 Antigênico: 1. Relativo a ou próprio de antígeno, que é uma substância que, introduzida no organismo, provoca a formação de anticorpo. 2. Que possui antigenicidade.
17 Eminentemente: De modo eminente; em alto grau; acima de tudo.
18 Estudos de coorte: Um estudo de coorte é realizado para verificar se indivíduos expostos a um determinado fator apresentam, em relação aos indivíduos não expostos, uma maior propensão a desenvolver uma determinada doença. Um estudo de coorte é constituído, em seu início, de um grupo de indivíduos, denominada coorte, em que todos estão livres da doença sob investigação. Os indivíduos dessa coorte são classificados em expostos e não-expostos ao fator de interesse, obtendo-se assim dois grupos (ou duas coortes de comparação). Essas coortes serão observadas por um período de tempo, verificando-se quais indivíduos desenvolvem a doença em questão. Os indivíduos expostos e não-expostos devem ser comparáveis, ou seja, semelhantes quanto aos demais fatores, que não o de interesse, para que as conclusões obtidas sejam confiáveis.
19 Influenza: Doença infecciosa, aguda, de origem viral que acomete o trato respiratório, ocorrendo em epidemias ou pandemias e frequentemente se complicando pela associação com outras infecções bacterianas.
20 Pandemia: É uma epidemia de doença infecciosa que se espalha por um ou mais continentes ou por todo o mundo, causando inúmeras mortes. De acordo com a Organização Mundial da Saúde, a pandemia pode se iniciar com o aparecimento de uma nova doença na população, quando o agente infecta os humanos, causando doença séria ou quando o agente dissemina facilmente e sustentavelmente entre humanos. Epidemia global.
21 Circulação: 1. Ato ou efeito de circular. 2. Facilidade de se mover usando as vias de comunicação; giro, curso, trânsito. 3. Movimento do sangue, fluxo de sangue através dos vasos sanguíneos do corpo e do coração.
22 Cepa: Cepa ou estirpe é um termo da biologia e da genética que se refere a um grupo de descendentes com um ancestral comum que compartilham semelhanças morfológicas e/ou fisiológicas.
23 Anticorpo: Proteína circulante liberada pelos linfócitos em reação à presença no organismo de uma substância estranha (antígeno).
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