Análises longitudinais revelam falha imunológica na COVID-19 grave

Os cientistas estão começando a desvendar um dos mistérios biológicos mais complexos da pandemia¹ do coronavírus: por que algumas pessoas ficam gravemente doentes, enquanto outras se recuperam rapidamente?

Em certos pacientes, de acordo com uma enxurrada de estudos recentes, o vírus² parece fazer o sistema imunológico³ enlouquecer.

Incapazes de organizar as células⁴ e moléculas certas para lutar contra o invasor, os corpos dos infectados lançam todo um arsenal de armas – uma barreira equivocada que pode causar estragos em tecidos saudáveis, disseram os especialistas.

“Estamos vendo coisas malucas surgindo em vários estágios da infecção”, disse Akiko Iwasaki, imunologista da Universidade de Yale que liderou um dos novos estudos.

Os pesquisadores que estudam essas respostas incomuns estão encontrando padrões que distinguem os pacientes no caminho da recuperação daqueles que se saem muito pior. As percepções obtidas a partir dos dados podem ajudar a adequar os tratamentos aos indivíduos, aliviando os sintomas⁵ ou talvez até mesmo eliminando o vírus² antes que ele tenha a chance de levar o sistema imunológico³ longe demais.

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Apesar de estudos recentes terem fornecido informações sobre a patogênese⁷ da COVID-19, os correlatos imunológicos longitudinais do resultado da doença ainda permanecem obscuros. Em um novo estudo publicado na revista Nature, pesquisadores analisaram em série as respostas imunes em 113 pacientes com COVID-19 moderada ou grave.

O perfil imunológico revelou um aumento geral nas linhagens de células⁴ inatas, com uma redução concomitante no número de células⁴ T. Uma elevação precoce nos níveis de citocinas⁸ foi associada a piores resultados da doença. Após um aumento precoce nas citocinas⁸, os pacientes com COVID-19 moderada exibiram uma redução progressiva nas respostas do tipo 1 (antiviral) e do tipo 3 (antifúngica). Em contraste, os pacientes com COVID-19 grave mantiveram essas respostas elevadas ao longo do curso da doença.

Além disso, COVID-19 grave foi acompanhada por um aumento de múltiplos efetores do tipo 2 (anti-helmintos⁹), incluindo interleucina-5 (IL-5), IL-13, imunoglobulina¹⁰ E e eosinófilos¹¹. A análise de agrupamento não supervisionado identificou quatro assinaturas imunes, representando fatores de crescimento (A), citocinas⁸ do tipo 2/3 (B), citocinas⁸ do tipo 1/2/3 misturadas (C) e quimiocinas (D) que se correlacionaram com três trajetórias distintas da doença.

Os perfis imunológicos dos pacientes que se recuperaram da COVID-19 moderada foram enriquecidos na assinatura A do fator de crescimento reparador do tecido⁶, enquanto os perfis daqueles com doença grave desenvolveram níveis elevados de todas as quatro assinaturas. Assim, o estudo identificou um perfil de resposta imune mal adaptado associado à COVID-19 grave e desfecho clínico pobre, bem como assinaturas imunes precoces que se correlacionam com trajetórias divergentes da doença.

Em um outro estudo recente, publicado pela revista Science, os pesquisadores buscaram compreender melhor as respostas imunológicas humanas ao SARS-CoV-2 analisando 125 pacientes com COVID-19, e comparando os recuperados com indivíduos saudáveis usando citometria de alta dimensão.

A análise integrada de ∼200 características imunes e ∼50 características clínicas revelou a ativação de subconjuntos de células⁴ T e B em uma proporção de pacientes. Um subgrupo de pacientes teve ativação de células⁴ T característica de infecção¹² viral aguda e respostas de plasmoblasto atingindo >30% das células⁴ B circulantes. No entanto, outro subgrupo teve ativação de linfócitos comparável a indivíduos não infectados.

Assinaturas imunológicas estáveis versus dinâmicas foram identificadas e vinculadas às trajetórias de mudança na gravidade da doença.

Essas análises identificaram três “imunotipos” associados a trajetórias clínicas ruins em comparação com a melhoria da saúde¹³. Esses imunotipos podem ter implicações para o projeto de terapêuticas e vacinas para COVID-19.

Saiba mais sobre "Imunidade de células⁴ T específica para SARS-CoV-2" e "Presença de células⁴ T reativas ao SARS-CoV-2".

Em conjunto, esses estudos sugerem que o tratamento de casos graves de Covid-19 pode exigir uma redefinição imunológica – drogas que poderiam, em teoria, restaurar o equilíbrio do corpo e ressuscitar as linhas de comunicação entre as células⁴ confusas. Essas terapias poderiam até mesmo ser focadas em subconjuntos específicos de pacientes cujos corpos estão respondendo de forma bizarra ao vírus², “aqueles que têm citocinas⁸ desarranjadas desde o início”, segundo Catherine Blish, uma imunologista viral da Universidade de Stanford.

Mas é mais fácil falar do que fazer. “O desafio aqui é tentar embotar a resposta, sem suprimi-la completamente, e obter os tipos certos de resposta”, disse o Dr. Avery August, imunologista da Cornell University. “É difícil ajustar isso.”

O tempo também é crucial. Administre muito cedo a um paciente um medicamento que atenua a sinalização imunológica, e eles podem não responder com força suficiente; dê o medicamento tarde demais, e o pior dos danos já pode ter sido feito. O mesmo vale para tratamentos destinados a fortalecer a resposta imunológica inicial contra o coronavírus, como terapias baseadas em interferon, disse a Dra. Blish. Eles podem eliminar o patógeno se administrados logo após a infecção¹² – ou correr pelo corpo se administrados após um longo período de tempo.

Até agora, os tratamentos que bloqueiam os efeitos de uma citocina¹⁴ por vez produziram resultados mistos ou pouco eficazes.

Fontes:
Nature, publicação em 27 de julho de 2020.
Science, publicação em 15 de julho de 2020.
The New York Times, matéria publicada em 4 de agosto de 2020.