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Análises longitudinais revelam falha imunológica na COVID-19 grave

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Os cientistas estão começando a desvendar um dos mistérios biológicos mais complexos da pandemia1 do coronavírus: por que algumas pessoas ficam gravemente doentes, enquanto outras se recuperam rapidamente?

Em certos pacientes, de acordo com uma enxurrada de estudos recentes, o vírus2 parece fazer o sistema imunológico3 enlouquecer.

Incapazes de organizar as células4 e moléculas certas para lutar contra o invasor, os corpos dos infectados lançam todo um arsenal de armas – uma barreira equivocada que pode causar estragos em tecidos saudáveis, disseram os especialistas.

“Estamos vendo coisas malucas surgindo em vários estágios da infecção”, disse Akiko Iwasaki, imunologista da Universidade de Yale que liderou um dos novos estudos.

Os pesquisadores que estudam essas respostas incomuns estão encontrando padrões que distinguem os pacientes no caminho da recuperação daqueles que se saem muito pior. As percepções obtidas a partir dos dados podem ajudar a adequar os tratamentos aos indivíduos, aliviando os sintomas5 ou talvez até mesmo eliminando o vírus2 antes que ele tenha a chance de levar o sistema imunológico3 longe demais.

Leia sobre "Como o coronavírus entra no tecido6 respiratório e explora as defesas" e "Escore de risco para prever COVID-19 grave".

Apesar de estudos recentes terem fornecido informações sobre a patogênese7 da COVID-19, os correlatos imunológicos longitudinais do resultado da doença ainda permanecem obscuros. Em um novo estudo publicado na revista Nature, pesquisadores analisaram em série as respostas imunes em 113 pacientes com COVID-19 moderada ou grave.

O perfil imunológico revelou um aumento geral nas linhagens de células4 inatas, com uma redução concomitante no número de células4 T. Uma elevação precoce nos níveis de citocinas8 foi associada a piores resultados da doença. Após um aumento precoce nas citocinas8, os pacientes com COVID-19 moderada exibiram uma redução progressiva nas respostas do tipo 1 (antiviral) e do tipo 3 (antifúngica). Em contraste, os pacientes com COVID-19 grave mantiveram essas respostas elevadas ao longo do curso da doença.

Além disso, COVID-19 grave foi acompanhada por um aumento de múltiplos efetores do tipo 2 (anti-helmintos9), incluindo interleucina-5 (IL-5), IL-13, imunoglobulina10 E e eosinófilos11. A análise de agrupamento não supervisionado identificou quatro assinaturas imunes, representando fatores de crescimento (A), citocinas8 do tipo 2/3 (B), citocinas8 do tipo 1/2/3 misturadas (C) e quimiocinas (D) que se correlacionaram com três trajetórias distintas da doença.

Os perfis imunológicos dos pacientes que se recuperaram da COVID-19 moderada foram enriquecidos na assinatura A do fator de crescimento reparador do tecido6, enquanto os perfis daqueles com doença grave desenvolveram níveis elevados de todas as quatro assinaturas. Assim, o estudo identificou um perfil de resposta imune mal adaptado associado à COVID-19 grave e desfecho clínico pobre, bem como assinaturas imunes precoces que se correlacionam com trajetórias divergentes da doença.

Em um outro estudo recente, publicado pela revista Science, os pesquisadores buscaram compreender melhor as respostas imunológicas humanas ao SARS-CoV-2 analisando 125 pacientes com COVID-19, e comparando os recuperados com indivíduos saudáveis usando citometria de alta dimensão.

A análise integrada de ∼200 características imunes e ∼50 características clínicas revelou a ativação de subconjuntos de células4 T e B em uma proporção de pacientes. Um subgrupo de pacientes teve ativação de células4 T característica de infecção12 viral aguda e respostas de plasmoblasto atingindo >30% das células4 B circulantes. No entanto, outro subgrupo teve ativação de linfócitos comparável a indivíduos não infectados.

Assinaturas imunológicas estáveis versus dinâmicas foram identificadas e vinculadas às trajetórias de mudança na gravidade da doença.

Essas análises identificaram três “imunotipos” associados a trajetórias clínicas ruins em comparação com a melhoria da saúde13. Esses imunotipos podem ter implicações para o projeto de terapêuticas e vacinas para COVID-19.

Saiba mais sobre "Imunidade de células4 T específica para SARS-CoV-2" e "Presença de células4 T reativas ao SARS-CoV-2".

Em conjunto, esses estudos sugerem que o tratamento de casos graves de Covid-19 pode exigir uma redefinição imunológica – drogas que poderiam, em teoria, restaurar o equilíbrio do corpo e ressuscitar as linhas de comunicação entre as células4 confusas. Essas terapias poderiam até mesmo ser focadas em subconjuntos específicos de pacientes cujos corpos estão respondendo de forma bizarra ao vírus2, “aqueles que têm citocinas8 desarranjadas desde o início”, segundo Catherine Blish, uma imunologista viral da Universidade de Stanford.

Mas é mais fácil falar do que fazer. “O desafio aqui é tentar embotar a resposta, sem suprimi-la completamente, e obter os tipos certos de resposta”, disse o Dr. Avery August, imunologista da Cornell University. “É difícil ajustar isso.”

O tempo também é crucial. Administre muito cedo a um paciente um medicamento que atenua a sinalização imunológica, e eles podem não responder com força suficiente; dê o medicamento tarde demais, e o pior dos danos já pode ter sido feito. O mesmo vale para tratamentos destinados a fortalecer a resposta imunológica inicial contra o coronavírus, como terapias baseadas em interferon, disse a Dra. Blish. Eles podem eliminar o patógeno se administrados logo após a infecção12 – ou correr pelo corpo se administrados após um longo período de tempo.

Até agora, os tratamentos que bloqueiam os efeitos de uma citocina14 por vez produziram resultados mistos ou pouco eficazes.

 

Fontes:
Nature, publicação em 27 de julho de 2020.
Science, publicação em 15 de julho de 2020.
The New York Times, matéria publicada em 4 de agosto de 2020.

 

NEWS.MED.BR, 2020. Análises longitudinais revelam falha imunológica na COVID-19 grave. Disponível em: <https://www.news.med.br/p/medical-journal/1376108/analises-longitudinais-revelam-falha-imunologica-na-covid-19-grave.htm>. Acesso em: 24 nov. 2020.

Complementos

1 Pandemia: É uma epidemia de doença infecciosa que se espalha por um ou mais continentes ou por todo o mundo, causando inúmeras mortes. De acordo com a Organização Mundial da Saúde, a pandemia pode se iniciar com o aparecimento de uma nova doença na população, quando o agente infecta os humanos, causando doença séria ou quando o agente dissemina facilmente e sustentavelmente entre humanos. Epidemia global.
2 Vírus: Pequeno microorganismo capaz de infectar uma célula de um organismo superior e replicar-se utilizando os elementos celulares do hospedeiro. São capazes de causar múltiplas doenças, desde um resfriado comum até a AIDS.
3 Sistema imunológico: Sistema de defesa do organismo contra infecções e outros ataques de micro-organismos que enfraquecem o nosso corpo.
4 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
5 Sintomas: Alterações da percepção normal que uma pessoa tem de seu próprio corpo, do seu metabolismo, de suas sensações, podendo ou não ser um indício de doença. Os sintomas são as queixas relatadas pelo paciente mas que só ele consegue perceber. Sintomas são subjetivos, sujeitos à interpretação pessoal. A variabilidade descritiva dos sintomas varia em função da cultura do indivíduo, assim como da valorização que cada pessoa dá às suas próprias percepções.
6 Tecido: Conjunto de células de características semelhantes, organizadas em estruturas complexas para cumprir uma determinada função. Exemplo de tecido: o tecido ósseo encontra-se formado por osteócitos dispostos em uma matriz mineral para cumprir funções de sustentação.
7 Patogênese: Modo de origem ou de evolução de qualquer processo mórbido; nosogenia, patogênese, patogenesia.
8 Citocinas: Citoquina ou citocina é a designação genérica de certas substâncias segregadas por células do sistema imunitário que controlam as reações imunes do organismo.
9 Helmintos: Designação comum a diversas espécies de vermes endoparasitas, pertencentes aos filos dos platelmintos, asquelmintos e outros de afinidade taxonômica incerta; verme.
10 Imunoglobulina: Proteína do soro sanguíneo, sintetizada pelos plasmócitos provenientes dos linfócitos B como reação à entrada de uma substância estranha (antígeno) no organismo; anticorpo.
11 Eosinófilos: Eosinófilos ou granulócitos eosinófilos são células sanguíneas responsáveis pela defesa do organismo contra parasitas e agentes infecciosos. Também participam de processos inflamatórios em doenças alérgicas e asma.
12 Infecção: Doença produzida pela invasão de um germe (bactéria, vírus, fungo, etc.) em um organismo superior. Como conseqüência da mesma podem ser produzidas alterações na estrutura ou funcionamento dos tecidos comprometidos, ocasionando febre, queda do estado geral, e inúmeros sintomas que dependem do tipo de germe e da reação imunológica perante o mesmo.
13 Saúde: 1. Estado de equilíbrio dinâmico entre o organismo e o seu ambiente, o qual mantém as características estruturais e funcionais do organismo dentro dos limites normais para sua forma de vida e para a sua fase do ciclo vital. 2. Estado de boa disposição física e psíquica; bem-estar. 3. Brinde, saudação que se faz bebendo à saúde de alguém. 4. Força física; robustez, vigor, energia.
14 Citocina: Citoquina ou citocina é a designação genérica de certas substâncias segregadas por células do sistema imunitário que controlam as reações imunes do organismo.
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