Casgevy: tratamento para doença falciforme criado com edição genética obtém aprovação no Reino Unido

Apenas 13 anos após a descrição da técnica de edição genética CRISPR, os órgãos reguladores do Reino Unido aprovaram o “primeiro tratamento genético do mundo” em 15 de novembro, para o tratamento da doença falciforme e da talassemia¹ β dependente de transfusão².

Casgevy (exagamglogene autotemcel [exa-cel]) é o primeiro medicamento que utiliza a ferramenta de edição genética CRISPR a ser licenciado para uso em pacientes. A decisão de aprovar o tratamento, desenvolvido pela Vertex³ Pharmaceuticals e pela CRISPR Therapeutics, foi tomada após uma revisão das evidências disponíveis, afirmou a Agência Reguladora de Medicamentos e Produtos de Saúde⁴ (MHRA).

A decisão histórica poderá transformar o tratamento da doença falciforme e da talassemia¹ β, mas a tecnologia é cara.

As pessoas elegíveis para tratamento teriam células-tronco⁵ removidas da medula óssea⁶ e editadas em laboratório usando o Casgevy para remover o gene defeituoso, antes que as células⁷ modificadas fossem devolvidas por meio de uma infusão. A abordagem, que significa uma internação hospitalar de até um mês, tem resultados potencialmente duradouros.

A doença falciforme, também conhecida como anemia falciforme⁸, pode causar dor debilitante, e as pessoas com talassemia¹ β geralmente necessitam de transfusões de sangue⁹ regulares.

“Esta é uma aprovação histórica que abre as portas para novas aplicações de terapias CRISPR no futuro para a cura potencial de muitas doenças genéticas”, disse Kay Davies, geneticista da Universidade de Oxford, no Reino Unido.

Segundo o comunicado emitido pela Vertex³ Farmaceutical, o CASGEVY foi autorizado para o tratamento de pacientes elegíveis com 12 anos de idade ou mais com doença falciforme (DF) com crises vaso-oclusivas (CVOs) recorrentes ou talassemia¹ β dependente de transfusão² (TDT), para os quais um doador de células-tronco⁵ hematopoiéticas relacionado com antígeno¹⁰ leucocitário humano (HLA) não está disponível. Existem cerca de 2.000 pacientes elegíveis para CASGEVY no Reino Unido.

“Hoje é um dia histórico na ciência e na medicina: esta autorização do CASGEVY na Grã-Bretanha é a primeira autorização regulatória de uma terapia baseada em CRISPR no mundo”, disse Reshma Kewalramani, MD, CEO e Presidente da Vertex³.

“Espero que isto represente a primeira de muitas aplicações desta tecnologia vencedora do Prêmio Nobel para beneficiar pacientes elegíveis com doenças graves”, disse Samarth Kulkarni, PhD, Presidente e CEO da CRISPR Therapeutics.

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Que pesquisas levaram à aprovação?

A aprovação pela MHRA segue resultados promissores de ensaios clínicos¹¹ que testaram um tratamento único, administrado por infusão intravenosa.

O ensaio para a doença falciforme acompanhou 29 dos 45 participantes durante tempo suficiente para obter resultados provisórios. Casgevy aliviou completamente 28 dessas pessoas com episódios debilitantes de dor durante pelo menos um ano após o tratamento.

Os pesquisadores também testaram o tratamento para uma forma grave de β-talassemia¹, que é convencionalmente tratada com transfusões de sangue⁹ aproximadamente uma vez por mês. Neste ensaio, 54 pessoas receberam Casgevy, das quais 42 participaram durante tempo suficiente para fornecer resultados provisórios. Entre esses 42 participantes, 39 não necessitaram de transfusão² de glóbulos vermelhos durante pelo menos um ano. Os três restantes tiveram a necessidade de transfusões de sangue⁹ reduzida em mais de 70%.

Nos dois ensaios clínicos¹¹, para tratamento de DF e TDT, foram alcançados os respetivos resultados primários de se tornar livre de CVOs graves ou independente de transfusão² durante pelo menos 12 meses consecutivos. Uma vez alcançados, espera-se que esses benefícios durem ao longo da vida.

O perfil de segurança de 97 pacientes com DF e TDT tratados até o momento com CASGEVY nestes estudos em andamento é geralmente consistente com o condicionamento mieloablativo com bussulfano e transplante de células-tronco⁵ hematopoiéticas.

“Esta autorização oferece uma nova opção para pacientes¹² elegíveis que aguardam terapias inovadoras, e espero que os pacientes tenham acesso a esta terapia o mais rápido possível”, disse o Professor Josu de la Fuente, pesquisador principal dos estudos CLIMB-111 e CLIMB-121, professor de prática (Terapia Celular e Genética) no Imperial College London e consultor hematologista no Imperial College Healthcare NHS Trust.

No Reino Unido, a exa-cel recebeu um Passaporte de Inovação sob o Innovative Licensing and Access Pathway da MHRA, e a Vertex³ já está trabalhando em estreita colaboração com as autoridades nacionais de saúde⁴ para garantir o acesso de pacientes elegíveis o mais rápido possível.

Como funciona a terapia genética?

CASGEVY é uma população enriquecida com células⁷ CD34+ autólogas geneticamente modificadas que contém células-tronco⁵ hematopoiéticas humanas e células⁷ progenitoras editadas ex vivo por CRISPR/Cas9 na região intensificadora específica do eritróide do gene BCL11A.

Os médicos administram Casgevy retirando células-tronco⁵ produtoras de sangue⁹ da medula óssea⁶ de pessoas com doença falciforme ou talassemia¹ β e usando CRISPR-Cas9 para editar os genes que codificam a hemoglobina¹³ nessas células⁷. A ferramenta de edição genética depende de uma molécula de RNA que guia a enzima¹⁴ Cas9 para a região correta do DNA, que a enzima¹⁴ corta.

Uma vez que Cas9 atinge o gene alvo de Casgevy, chamado BCL11A, ele corta ambas as cadeias de DNA. O BCL11A geralmente impede a produção de uma forma de hemoglobina¹³ produzida apenas nos fetos. Ao interromper este gene, Casgevy desencadeia a produção de hemoglobina¹³ fetal, que não apresenta as mesmas anomalias que a hemoglobina¹³ adulta em pessoas com doença falciforme ou talassemia¹ β.

Antes que as células⁷ editadas por genes sejam infundidas de volta ao corpo, as pessoas devem passar por um tratamento que prepara a medula óssea⁶ para receber as células⁷ modificadas. Uma vez administradas, as células-tronco⁵ dão origem a glóbulos vermelhos contendo hemoglobina¹³ fetal. Isso alivia os sintomas¹⁵, aumentando o fornecimento de oxigênio aos tecidos.

“Os pacientes podem precisar passar pelo menos um mês em instalações hospitalares enquanto as células⁷ tratadas fixam residência na medula óssea⁶ e começam a produzir glóbulos vermelhos com a forma estável de hemoglobina”, afirmou a MHRA num comunicado de imprensa.

Quão seguro é o Casgevy?

Os participantes envolvidos nos ensaios em curso experimentaram efeitos secundários, incluindo náuseas¹⁶, fadiga¹⁷, febre¹⁸ e um risco aumentado de infecção¹⁹, mas não foram identificadas preocupações de segurança notáveis. A MHRA e o fabricante estão monitorando a segurança da tecnologia e divulgarão mais resultados.

Uma preocupação em torno da abordagem é que o CRISPR-Cas9 às vezes pode fazer modificações genéticas indesejadas com efeitos colaterais²⁰ desconhecidos.

“É bem sabido que o CRISPR pode resultar em modificações genéticas espúrias com consequências desconhecidas para as células⁷ tratadas”, disse David Rueda, geneticista do Imperial College London. “Seria essencial ver os dados de sequenciamento do genoma completo dessas células⁷ antes de chegar a uma conclusão. No entanto, este anúncio me faz sentir cautelosamente otimista.”

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Quanto vai custar?

Mesmo em locais onde obtiver aprovação, o alto custo do Casgevy provavelmente limitará quem pode se beneficiar dele.

“O desafio é que estas terapias serão muito caras, pelo que é fundamental encontrar uma forma de as tornar mais acessíveis a nível mundial”, disse Kay Davies.

O preço do tratamento ainda não foi definido no Reino Unido, mas estimativas sugerem que poderá custar cerca de 2 milhões de dólares por paciente, em linha com o preço de outras terapias genéticas.

“Não estabelecemos um preço de tabela para o Reino Unido neste momento e estamos focados em trabalhar com as autoridades de saúde⁴ para garantir o reembolso e o acesso dos pacientes elegíveis o mais rápido possível”, disse um porta-voz da Vertex³.

Fontes:
Vertex³ Pharmaceuticals, comunicado publicado em 16 de novembro de 2023.
Nature, notícia publicada em 16 de novembro de 2023.
The BMJ, notícia publicada em 16 de novembro de 2023.