Terapia genética CRISPR parece curar o angioedema hereditário, uma condição inflamatória perigosa

Nove em dez pessoas com uma doença genética rara que causa reações inflamatórias potencialmente fatais parecem ter sido curadas, após participarem no primeiro ensaio de uma nova versão de uma terapia genética baseada em CRISPR. O estudo foi publicado no The New England Journal of Medicine.

A doença, chamada angioedema hereditário, faz com que as pessoas tenham episódios repentinos de inchaço dos tecidos que afetam partes do corpo como o rosto ou a garganta, semelhantes a aspectos de uma reação alérgica, embora não possam ser tratados com medicamentos antialérgicos.

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Dez pessoas que receberam o tratamento genético único, administrado diretamente no corpo, viram o número de “ataques de inchaço” cair 95% nos primeiros seis meses, à medida que a terapia fazia efeito. Desde então, todos, exceto um, não tiveram mais episódios durante, pelo menos, mais um ano, enquanto uma pessoa que recebeu a dose mais baixa do tratamento teve um ataque leve. “Isto é potencialmente uma cura”, diz Padmalal Gurugama, dos Hospitais Universitários de Cambridge, no Reino Unido, que trabalhou na nova abordagem.

O angioedema hereditário é causado por mutações em um gene que codifica uma proteína chamada inibidor de C1, que normalmente está envolvida na redução da inflamação, parte da resposta imunológica.

Pessoas com essa doença podem ter episódios repentinos de acúmulo de líquido sob a pele várias vezes por mês, que são dolorosos e podem sufocá-los se a garganta ficar bloqueada. Os ataques podem ser desencadeados por vírus, alterações nos níveis hormonais ou estresse.

Os medicamentos existentes que podem reverter os ataques funcionam bloqueando uma molécula diferente envolvida na inflamação, chamada calicreína, produzida pelo fígado. As pessoas podem nascer sem qualquer capacidade de produzir calicreína sem efeitos nocivos, o que sugere que seria seguro bloqueá-la permanentemente através de terapia genética, diz Gurugama.

A nova terapia, fabricada por uma empresa chamada Intellia Therapeutics em Cambridge, Massachusetts, EUA, consiste em material genético concebido para fazer cortes no gene da calicreína. O material é encapsulado em nanopartículas lipídicas, que as células do fígado absorvem. O tratamento foi administrado a uma pessoa no Reino Unido e a outras nove na Nova Zelândia e na Holanda.

A característica incomum deste tratamento é que ele foi administrado diretamente nas pessoas, um método às vezes chamado de administração “in vivo”. “Os pacientes recebem uma infusão e o trabalho está feito”, diz Julian Gillmore, da University College London, que não esteve envolvido no estudo. “É extremamente atraente.”

A maioria das outras terapias genéticas baseadas em CRISPR até agora foram administradas “ex vivo”, o que significa retirar algumas células da pessoa do corpo, alterá-las no laboratório e depois reinfundi-las, um procedimento mais complicado e demorado.

As terapias genéticas CRISPR estão sendo desenvolvidas para múltiplas condições genéticas, tendo o primeiro tratamento deste tipo sido recentemente aprovado no Reino Unido e nos EUA para ajudar pessoas com doença falciforme e beta-talassemia, duas formas de anemia hereditária.

O sucesso do último ensaio é “muito emocionante”, diz Gillmore, que está desenvolvendo uma terapia baseada em CRISPR para pessoas com uma doença diferente que envolve o fígado, chamada amiloidose por transtirretina. “Qualquer doença causada por uma proteína mutante produzida exclusivamente no fígado, onde derrubar essa proteína é uma boa coisa a fazer, seria potencialmente passível de utilização desta técnica”, diz ele.

No artigo publicado, os pesquisadores relatam que o angioedema hereditário é uma doença genética rara que leva a ataques de inchaço graves e imprevisíveis. A NTLA-2002 é uma terapia de edição de genes in vivo baseada em repetições palindrômicas curtas agrupadas regularmente interespaçadas (CRISPR)–proteína 9 associada a CRISPR. A NTLA-2002 tem como alvo o gene que codifica a calicreína B1 (KLKB1), com o objetivo de controle vitalício de ataques de angioedema após uma dose única.

Nesta porção de escalonamento de dose de fase 1 de um estudo combinado de fase 1–2 de NTLA-2002 em adultos com angioedema hereditário, administrou-se NTLA-2002 em uma dose única de 25 mg, 50 mg ou 75 mg. Os desfechos primários foram o perfil de segurança e efeitos colaterais da terapia com NTLA-2002. Os desfechos secundários e exploratórios incluíram farmacocinética, farmacodinâmica e eficácia clínica determinada com base em ataques de angioedema confirmados pelo pesquisador.

Três pacientes receberam 25 mg de NTLA-2002, quatro receberam 50 mg e três receberam 75 mg. Em todos os níveis de dose, os eventos adversos mais comuns foram reações relacionadas à infusão e fadiga. Não foram observados efeitos tóxicos limitantes da dose, eventos adversos graves, eventos adversos de grau 3 ou superior ou resultados laboratoriais clinicamente importantes após a administração de NTLA-2002.

Reduções dependentes da dose no nível total de proteína plasmática de calicreína foram observadas entre a linha de base e a última avaliação, com uma alteração percentual média de -67% no grupo de 25 mg, -84% no grupo de 50 mg e -95% no grupo de 75 mg. A variação percentual média no número de ataques de angioedema por mês entre a linha de base e as semanas 1 a 16 (período de observação primária) foi de -91% no grupo de 25 mg, -97% no grupo de 50 mg e -80% no grupo de 75 mg. Entre todos os pacientes, a variação percentual média no número de ataques de angioedema por mês desde a linha de base até a última avaliação foi de -95%.

Neste pequeno estudo, uma dose única de NTLA-2002 levou a reduções robustas, dependentes da dose e duráveis nos níveis plasmáticos totais de calicreína, e nenhum evento adverso grave foi observado. Em análises exploratórias, foram observadas reduções no número de crises de angioedema por mês em todos os níveis de dose.

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Fontes:
The New England Journal of Medicine, publicação em 01 de fevereiro de 2024.
New Scientist, notícia publicada em 31 de janeiro de 2024.