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Terapia genética CRISPR parece curar o angioedema hereditário, uma condição inflamatória perigosa

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Nove em dez pessoas com uma doença genética rara que causa reações inflamatórias potencialmente fatais parecem ter sido curadas, após participarem no primeiro ensaio de uma nova versão de uma terapia genética baseada em CRISPR. O estudo foi publicado no The New England Journal of Medicine.

A doença, chamada angioedema1 hereditário, faz com que as pessoas tenham episódios repentinos de inchaço2 dos tecidos que afetam partes do corpo como o rosto ou a garganta3, semelhantes a aspectos de uma reação alérgica4, embora não possam ser tratados com medicamentos antialérgicos.

Saiba mais sobre "Genética - conceitos básicos", "Edição genética - o que é" e "A formação dos edemas5 e suas causas".

Dez pessoas que receberam o tratamento genético único, administrado diretamente no corpo, viram o número de “ataques de inchaço” cair 95% nos primeiros seis meses, à medida que a terapia fazia efeito. Desde então, todos, exceto um, não tiveram mais episódios durante, pelo menos, mais um ano, enquanto uma pessoa que recebeu a dose mais baixa do tratamento teve um ataque leve. “Isto é potencialmente uma cura”, diz Padmalal Gurugama, dos Hospitais Universitários de Cambridge, no Reino Unido, que trabalhou na nova abordagem.

O angioedema1 hereditário é causado por mutações em um gene que codifica uma proteína chamada inibidor de C1, que normalmente está envolvida na redução da inflamação6, parte da resposta imunológica.

Pessoas com essa doença podem ter episódios repentinos de acúmulo de líquido sob a pele7 várias vezes por mês, que são dolorosos e podem sufocá-los se a garganta3 ficar bloqueada. Os ataques podem ser desencadeados por vírus8, alterações nos níveis hormonais ou estresse.

Os medicamentos existentes que podem reverter os ataques funcionam bloqueando uma molécula diferente envolvida na inflamação6, chamada calicreína, produzida pelo fígado9. As pessoas podem nascer sem qualquer capacidade de produzir calicreína sem efeitos nocivos, o que sugere que seria seguro bloqueá-la permanentemente através de terapia genética, diz Gurugama.

A nova terapia, fabricada por uma empresa chamada Intellia Therapeutics em Cambridge, Massachusetts, EUA, consiste em material genético concebido para fazer cortes no gene da calicreína. O material é encapsulado em nanopartículas lipídicas, que as células10 do fígado9 absorvem. O tratamento foi administrado a uma pessoa no Reino Unido e a outras nove na Nova Zelândia e na Holanda.

A característica incomum deste tratamento é que ele foi administrado diretamente nas pessoas, um método às vezes chamado de administração “in vivo”. “Os pacientes recebem uma infusão e o trabalho está feito”, diz Julian Gillmore, da University College London, que não esteve envolvido no estudo. “É extremamente atraente.”

A maioria das outras terapias genéticas baseadas em CRISPR até agora foram administradas “ex vivo”, o que significa retirar algumas células10 da pessoa do corpo, alterá-las no laboratório e depois reinfundi-las, um procedimento mais complicado e demorado.

As terapias genéticas CRISPR estão sendo desenvolvidas para múltiplas condições genéticas, tendo o primeiro tratamento deste tipo sido recentemente aprovado no Reino Unido e nos EUA para ajudar pessoas com doença falciforme e beta-talassemia11, duas formas de anemia12 hereditária.

O sucesso do último ensaio é “muito emocionante”, diz Gillmore, que está desenvolvendo uma terapia baseada em CRISPR para pessoas com uma doença diferente que envolve o fígado9, chamada amiloidose13 por transtirretina. “Qualquer doença causada por uma proteína mutante produzida exclusivamente no fígado9, onde derrubar essa proteína é uma boa coisa a fazer, seria potencialmente passível de utilização desta técnica”, diz ele.

No artigo publicado, os pesquisadores relatam que o angioedema1 hereditário é uma doença genética rara que leva a ataques de inchaço2 graves e imprevisíveis. A NTLA-2002 é uma terapia de edição de genes in vivo baseada em repetições palindrômicas curtas agrupadas regularmente interespaçadas (CRISPR)–proteína 9 associada a CRISPR. A NTLA-2002 tem como alvo o gene que codifica a calicreína B1 (KLKB1), com o objetivo de controle vitalício de ataques de angioedema1 após uma dose única.

Nesta porção de escalonamento de dose de fase 1 de um estudo combinado de fase 1–2 de NTLA-2002 em adultos com angioedema1 hereditário, administrou-se NTLA-2002 em uma dose única de 25 mg, 50 mg ou 75 mg. Os desfechos primários foram o perfil de segurança e efeitos colaterais14 da terapia com NTLA-2002. Os desfechos secundários e exploratórios incluíram farmacocinética, farmacodinâmica e eficácia clínica determinada com base em ataques de angioedema1 confirmados pelo pesquisador.

Três pacientes receberam 25 mg de NTLA-2002, quatro receberam 50 mg e três receberam 75 mg. Em todos os níveis de dose, os eventos adversos mais comuns foram reações relacionadas à infusão e fadiga15. Não foram observados efeitos tóxicos limitantes da dose, eventos adversos graves, eventos adversos de grau 3 ou superior ou resultados laboratoriais clinicamente importantes após a administração de NTLA-2002.

Reduções dependentes da dose no nível total de proteína plasmática de calicreína foram observadas entre a linha de base e a última avaliação, com uma alteração percentual média de -67% no grupo de 25 mg, -84% no grupo de 50 mg e -95% no grupo de 75 mg. A variação percentual média no número de ataques de angioedema1 por mês entre a linha de base e as semanas 1 a 16 (período de observação primária) foi de -91% no grupo de 25 mg, -97% no grupo de 50 mg e -80% no grupo de 75 mg. Entre todos os pacientes, a variação percentual média no número de ataques de angioedema1 por mês desde a linha de base até a última avaliação foi de -95%.

Neste pequeno estudo, uma dose única de NTLA-2002 levou a reduções robustas, dependentes da dose e duráveis nos níveis plasmáticos totais de calicreína, e nenhum evento adverso grave foi observado. Em análises exploratórias, foram observadas reduções no número de crises de angioedema1 por mês em todos os níveis de dose.

Leia sobre "Doenças congênitas16, genéticas e hereditárias: quais as diferenças" e "Mutações genéticas".

 

Fontes:
The New England Journal of Medicine, publicação em 01 de fevereiro de 2024.
New Scientist, notícia publicada em 31 de janeiro de 2024.

 

NEWS.MED.BR, 2024. Terapia genética CRISPR parece curar o angioedema hereditário, uma condição inflamatória perigosa. Disponível em: <https://www.news.med.br/p/medical-journal/1466842/terapia-genetica-crispr-parece-curar-o-angioedema-hereditario-uma-condicao-inflamatoria-perigosa.htm>. Acesso em: 21 abr. 2024.

Complementos

1 Angioedema: Caracteriza-se por áreas circunscritas de edema indolor e não-pruriginoso decorrente de aumento da permeabilidade vascular. Os locais mais acometidos são a cabeça e o pescoço, incluindo os lábios, assoalho da boca, língua e laringe, mas o edema pode acometer qualquer parte do corpo. Nos casos mais avançados, o angioedema pode causar obstrução das vias aéreas. A complicação mais grave é o inchaço na garganta (edema de glote).
2 Inchaço: Inchação, edema.
3 Garganta: Tubo fibromuscular em forma de funil, que leva os alimentos ao ESÔFAGO e o ar à LARINGE e PULMÕES. Situa-se posteriormente à CAVIDADE NASAL, à CAVIDADE ORAL e à LARINGE, extendendo-se da BASE DO CRÂNIO à borda inferior da CARTILAGEM CRICÓIDE (anteriormente) e à borda inferior da vértebra C6 (posteriormente). É dividida em NASOFARINGE, OROFARINGE e HIPOFARINGE (laringofaringe).
4 Reação alérgica: Sensibilidade a uma substância específica, chamada de alérgeno, com a qual se entra em contato por meio da pele, pulmões, deglutição ou injeções.
5 Edemas: 1. Inchaço causado pelo excesso de fluidos no organismo. 2. Acúmulo anormal de líquido nos tecidos do organismo, especialmente no tecido conjuntivo.
6 Inflamação: Conjunto de processos que se desenvolvem em um tecido em resposta a uma agressão externa. Incluem fenômenos vasculares como vasodilatação, edema, desencadeamento da resposta imunológica, ativação do sistema de coagulação, etc.Quando se produz em um tecido superficial (pele, tecido celular subcutâneo) pode apresentar tumefação, aumento da temperatura local, coloração avermelhada e dor (tétrade de Celso, o cientista que primeiro descreveu as características clínicas da inflamação).
7 Pele: Camada externa do corpo, que o protege do meio ambiente. Composta por DERME e EPIDERME.
8 Vírus: Pequeno microorganismo capaz de infectar uma célula de um organismo superior e replicar-se utilizando os elementos celulares do hospedeiro. São capazes de causar múltiplas doenças, desde um resfriado comum até a AIDS.
9 Fígado: Órgão que transforma alimento em energia, remove álcool e toxinas do sangue e fabrica bile. A bile, produzida pelo fígado, é importante na digestão, especialmente das gorduras. Após secretada pelas células hepáticas ela é recolhida por canalículos progressivamente maiores que a levam para dois canais que se juntam na saída do fígado e a conduzem intermitentemente até o duodeno, que é a primeira porção do intestino delgado. Com esse canal biliar comum, chamado ducto hepático, comunica-se a vesícula biliar através de um canal sinuoso, chamado ducto cístico. Quando recebe esse canal de drenagem da vesícula biliar, o canal hepático comum muda de nome para colédoco. Este, ao entrar na parede do duodeno, tem um músculo circular, designado esfíncter de Oddi, que controla o seu esvaziamento para o intestino.
10 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
11 Talassemia: Anemia mediterrânea ou talassemia. Tipo de anemia hereditária, de transmissão recessiva, causada pela redução ou ausência da síntese da cadeia de hemoglobina, uma proteína situada no interior do glóbulos vermelhos e que tem a função de transportar o oxigênio. É classificada dentro das hemoglobinopatias. Afeta principalmente populações da Itália e da Grécia (e seus descendentes), banhadas pelo Mar Mediterrâneo.
12 Anemia: Condição na qual o número de células vermelhas do sangue está abaixo do considerado normal para a idade, resultando em menor oxigenação para as células do organismo.
13 Amiloidose: Amiloidose constitui um grupo de doenças nas quais certas proteínas, que normalmente seriam solúveis, se depositam extracelularmente nos tecidos na forma de fibrilas insolúveis.
14 Efeitos colaterais: 1. Ação não esperada de um medicamento. Ou seja, significa a ação sobre alguma parte do organismo diferente daquela que precisa ser tratada pelo medicamento. 2. Possível reação que pode ocorrer durante o uso do medicamento, podendo ser benéfica ou maléfica.
15 Fadiga: 1. Sensação de enfraquecimento resultante de esforço físico. 2. Trabalho cansativo. 3. Redução gradual da resistência de um material ou da sensibilidade de um equipamento devido ao uso continuado.
16 Congênitas: 1. Em biologia, o que é característico do indivíduo desde o nascimento ou antes do nascimento; conato. 2. Que se manifesta espontaneamente; inato, natural, infuso. 3. Que combina bem com; apropriado, adequado. 4. Em termos jurídicos, é o que foi adquirido durante a vida fetal ou embrionária; nascido com o indivíduo. Por exemplo, um defeito congênito.
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