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Uma única infusão de um medicamento de edição genética pode controlar o colesterol LDL elevado hereditário

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Um pequeno ensaio clínico de um tratamento para redução do colesterol1 baseado na edição genética CRISPR produziu resultados promissores. O efeito já dura seis meses desde que o primeiro participante foi tratado, e a expectativa é que seja permanente – mas um ataque cardíaco em uma pessoa levantou preocupações de segurança.

As descobertas foram apresentadas nas Sessões Científicas de 2023 da American Heart Association.

O ensaio, realizado na Nova Zelândia, envolveu 10 pessoas com uma doença hereditária (hipercolesterolemia2 familiar heterozigótica) que resulta em níveis de colesterol1 muito elevados e, portanto, num risco muito elevado de doença cardíaca. No entanto, a empresa que desenvolve o tratamento, Verve Therapeutics, espera que o seu tratamento único possa eventualmente substituir medicamentos para baixar o colesterol1, como as estatinas.

“É cedo, mas pode abrir caminho para uma forma totalmente nova de tratar doenças cardíacas”, disse o CEO Sek Kathiresan.

Nas três pessoas que receberam as doses mais elevadas, os níveis de colesterol1 LDL3 (LDL3-C), que está ligado ao risco de doenças cardíacas, caíram entre 39 e 55 por cento.

Por enquanto, porém, permanecem questões sobre segurança. Uma das três pessoas que receberam uma dose elevada teve um ataque cardíaco um dia após o tratamento, o que pode estar relacionado com o tratamento, mas também pode ter sido devido à doença subjacente, disse a Verve num comunicado de imprensa anunciando os resultados. Descobriu-se que o participante em questão vinha sentindo dores no peito4 antes de receber a infusão, mas não havia relatado isso. Se os investigadores soubessem, ele não teria recebido o tratamento.

A empresa está planejando novos ensaios pequenos com níveis de dose mais elevados no Reino Unido e na Nova Zelândia, e pretende realizar um ensaio maior, randomizado5 e controlado, se tudo correr bem. Isto fornecerá evidências mais definitivas sobre a questão da segurança.

“Esses dados confirmam nossa hipótese de que um medicamento de edição genética de dose única tem o potencial de induzir reduções significativas e duradouras no LDL3-C”, disse Andrew Bellinger, diretor científico da Verve, em um comunicado à imprensa.

Leia sobre "Hipercolesterolemia2 familiar", "Entendendo o colesterol1 do organismo" e "Aterosclerose6".

O tratamento envolve uma variante da edição genética CRISPR, conhecida como edição de base. A técnica padrão CRISPR utiliza uma enzima7 para cortar o DNA no genoma das células8, o que pode resultar em mutações potencialmente perigosas.

A edição de base envolve a modificação das enzimas CRISPR para que elas mudem uma letra do DNA para outra sem cortar o DNA. Isto reduz enormemente o risco de mutações indesejadas, embora não o elimine totalmente.

Quase todos os tratamentos CRISPR até agora envolveram a remoção de células8 de um indivíduo, modificando-as em laboratório e depois colocando-as de volta no corpo. Esses tratamentos personalizados são extremamente caros.

Mas como a edição da base CRISPR é mais segura, a Verve está injetando a maquinaria CRISPR nos corpos das pessoas, na forma de nanopartículas lipídicas que transportam RNAs – semelhantes às vacinas de mRNA contra a covid-19. Isso significa que o tratamento poderá ser mais barato e muito mais amplamente disponível.

Dentro do corpo, quase todas as nanopartículas lipídicas são absorvidas pelas células8 do fígado9, que então produzem a proteína de edição de base que desativa um gene para uma proteína chamada PCSK9. A proteína PCSK9 decompõe uma enzima7 que remove o colesterol1 do sangue10, assim, desativar a PCSK9 reduz o colesterol1.

Algumas pessoas têm mutações naturais que desativam a PCSK9 e são menos propensas a contrair doenças cardíacas sem quaisquer efeitos nocivos aparentes.

Embora este ensaio inicial tenha sido muito pequeno, o fato de aqueles que receberam as doses mais elevadas terem registado grandes reduções no colesterol1, enquanto aqueles que receberam as doses menores tiveram alterações muito mais baixas ou insignificantes sugere que o tratamento é eficaz, de acordo com Bellinger.

“É um marco extremamente importante para a área”, afirmou John Evans da Beam Therapeutics, outra empresa que trabalha em tratamentos de edição de base.

De acordo com Sean Wu, da Universidade de Stanford, na Califórnia, é possível que a inflamação11 causada pelas nanopartículas lipídicas tenha levado ao ataque cardíaco, mas isso ainda não está claro.

No resumo do estudo, divulgado pela American Heart Association, os pesquisadores relatam que a exposição acumulada ao longo da vida ao colesterol1 de lipoproteína de baixa densidade (LDL3-C) circulante é a principal causa da doença cardiovascular aterosclerótica (DCVA).

Apesar de apresentarem alto risco de eventos cardiovasculares, a maioria dos pacientes com hipercolesterolemia2 familiar heterozigótica (HFHe) e DCVA pré-existente não atinge as metas de LDL3-C no modelo atual de cuidados crônicos.

O VERVE-101, um medicamento experimental de edição de base de DNA, é composto por um RNA mensageiro que codifica um editor de base de adenina e um RNA guia que tem como alvo o gene PCSK9, embalado em uma nanopartícula lipídica.

Estudos pré-clínicos em camundongos e primatas não humanos (PNHs) demonstraram que uma administração intravenosa única de VERVE-101 pode inativar o gene PCSK9 no fígado9 com uma alteração única e precisa do par de bases do DNA. Os PNHs tratados com VERVE-101 tiveram reduções substanciais no LDL3-C que permaneceram duradouras durante mais de 2 anos de acompanhamento, apoiando o potencial para um efeito permanente do tratamento.

No novo estudo foram fornecidos dados provisórios do primeiro ensaio clínico do VERVE-101 em pacientes com HFHe e DCVA pré-existente.

O ensaio clínico heart-1 é um estudo aberto de fase 1b projetado para avaliar a segurança e os efeitos farmacodinâmicos do VERVE-101. A parte do estudo de escalonamento de dose única ascendente está em andamento em adultos com HFHe com características de alto risco, DCVA pré-existente e LDL3-C não controlado adequadamente com terapias orais máximas toleradas.

Após pré-medicação com dexametasona e anti-histamínicos, o VERVE-101 é administrado como uma única infusão intravenosa periférica. Os participantes da primeira coorte12 de dose receberam 0,1 mg/kg, e o escalonamento da dose nas coortes subsequentes ocorreu em consulta com um conselho de monitoramento de dados e segurança independente.

Oito participantes do sexo masculino e duas participantes do sexo feminino, com idade média de 54 anos (variação de 29 a 69), receberam VERVE-101 em 4 coortes de doses variando de 0,1 a 0,6 mg/kg. Todos os 10 participantes tinham HFHe e evidência de DCVA, 9/10 necessitaram de revascularização antes do tratamento e 3/10 foram incapazes de tolerar a terapia com estatinas de alta intensidade.

O LDL3-C médio na triagem foi de 193 mg/dL13 (variação de 107 a 373). Nove participantes atingiram pelo menos 28 dias de acompanhamento. Foram apresentados dados de segurança e alterações dos níveis basais de LDL3-C e PCSK9 circulantes entre os níveis de dose.

Veja também sobre "Genética - conceitos básicos", "Estatinas: prós e contras" e "Doenças cardiovasculares14".

Após uma única infusão de VERVE-101, foram observadas reduções dependentes da dose nas medidas farmacodinâmicas dos níveis de proteína PCSK9 no sangue10, sugerindo uma edição bem-sucedida no alvo genômico pretendido. Reduções de LDL3-C dependentes da dose, uma medida validada de eficácia clínica para esta população de pacientes, foram observadas um mês após o tratamento.

No conjunto de dados provisório, seis pacientes foram tratados com doses subterapêuticas (0,1 mg/kg e 0,3 mg/kg) e três pacientes foram tratados com doses potencialmente terapêuticas (0,45 mg/kg e 0,6 mg/kg). Os dois pacientes tratados com 0,45 mg/kg de VERVE-101 tiveram uma redução média da proteína PCSK9 no sangue10 de 59% e 84%. O paciente tratado com 0,6 mg/kg de VERVE-101 teve uma redução média da proteína PCSK9 no sangue10 de 47%.

Os dois pacientes tratados com 0,45 mg/kg de VERVE-101 tiveram uma redução média do LDL3-C de 39% e 48%. O paciente tratado com 0,6 mg/kg de VERVE-101 teve uma redução média de LDL3-C de 55%. Neste único participante da coorte12 de dose mais elevada, a redução de 55% no LDL3-C durou até 180 dias, com acompanhamento contínuo.

As reduções da proteína PCSK9 no sangue10 e do LDL3-C são quantificadas como alteração percentual em relação à linha de base, usando a média ponderada no tempo desde o dia 28 até o último acompanhamento disponível.

O perfil de segurança observado no ensaio heart-1 apoia o desenvolvimento contínuo de VERVE-101, e os eventos adversos foram consistentes com a população de pacientes com DCVA grave e avançada inscrita.

O VERVE-101 foi bem tolerado nas duas coortes de dose mais baixa, sem observação de eventos adversos relacionados ao tratamento. Nas duas coortes de doses mais altas, foram observados eventos adversos relacionados ao tratamento, incluindo reações à infusão transitórias, leves ou moderadas e aumentos transitórios e assintomáticos nas transaminases hepáticas15 com níveis médios de bilirrubina16 abaixo do limite superior do normal. Todas as reações à perfusão e elevações das transaminases hepáticas15 foram resolvidas sem sequelas17 clínicas.

Dois pacientes apresentaram eventos adversos graves, que foram, cada um, eventos cardiovasculares no contexto de DCVA subjacente grave. Um paciente que recebeu a dose de 0,3 mg/kg teve uma parada cardíaca fatal aproximadamente cinco semanas após o tratamento, devido à doença cardíaca isquêmica subjacente, que foi determinada pelo investigador e pelo conselho de monitoramento de dados e segurança (CMDS) independente como não relacionada ao tratamento.

Um paciente que recebeu a dose de 0,45 mg/kg sofreu um infarto do miocárdio18 (Grau 3) no dia seguinte ao tratamento. O evento foi considerado potencialmente relacionado ao tratamento devido à proximidade da dosagem. O evento ocorreu no contexto de sintomas19 instáveis de dor no peito4 antes da administração que não foram relatados aos investigadores. A angiografia20 coronariana realizada após o evento mostrou doença arterial coronariana crítica do tronco da coronária esquerda equivalente. O mesmo paciente também apresentou taquicardia21 ventricular não sustentada (Grau 2) mais de quatro semanas após a administração, o que foi determinado como não relacionado ao tratamento.

Todos os eventos de segurança foram revisados com o CMDS independente, que recomendou a continuação da inscrição no estudo sem necessidade de alterações de protocolo.

Esses dados provisórios são os primeiros resultados relatados para qualquer medicamento de edição de base de DNA in vivo administrado a participantes de testes em humanos. A demonstração de prova de conceito22 de uma redução clinicamente significativa e durável no LDL3-C apoia uma investigação mais aprofundada de abordagens de edição de curso único para inativar o PCSK9 para o tratamento de DCVA.

 

Fontes:
American Heart Association Scientific Sessions, apresentação em 12 de novembro de 2023.
Verve Therapeutics, comunicado publicado em 12 de novembro de 2023.
New Scientist, notícia publicada em 14 de novembro de 2023.

 

NEWS.MED.BR, 2023. Uma única infusão de um medicamento de edição genética pode controlar o colesterol LDL elevado hereditário. Disponível em: <https://www.news.med.br/p/pharma-news/1462102/uma-unica-infusao-de-um-medicamento-de-edicao-genetica-pode-controlar-o-colesterol-ldl-elevado-hereditario.htm>. Acesso em: 28 fev. 2024.

Complementos

1 Colesterol: Tipo de gordura produzida pelo fígado e encontrada no sangue, músculos, fígado e outros tecidos. O colesterol é usado pelo corpo para a produção de hormônios esteróides (testosterona, estrógeno, cortisol e progesterona). O excesso de colesterol pode causar depósito de gordura nos vasos sangüíneos. Seus componentes são: HDL-Colesterol: tem efeito protetor para as artérias, é considerado o bom colesterol. LDL-Colesterol: relacionado às doenças cardiovasculares, é o mau colesterol. VLDL-Colesterol: representa os triglicérides (um quinto destes).
2 Hipercolesterolemia: Aumento dos níveis de colesterol do sangue. Está associada a uma maior predisposição ao desenvolvimento de aterosclerose.
3 LDL: Lipoproteína de baixa densidade, encarregada de transportar colesterol através do sangue. Devido à sua tendência em depositar o colesterol nas paredes arteriais e a produzir aterosclerose, tem sido denominada “mau colesterol“.
4 Peito: Parte superior do tronco entre o PESCOÇO e o ABDOME; contém os principais órgãos dos sistemas circulatório e respiratório. (Tradução livre do original
5 Randomizado: Ensaios clínicos comparativos randomizados são considerados o melhor delineamento experimental para avaliar questões relacionadas a tratamento e prevenção. Classicamente, são definidos como experimentos médicos projetados para determinar qual de duas ou mais intervenções é a mais eficaz mediante a alocação aleatória, isto é, randomizada, dos pacientes aos diferentes grupos de estudo. Em geral, um dos grupos é considerado controle – o que algumas vezes pode ser ausência de tratamento, placebo, ou mais frequentemente, um tratamento de eficácia reconhecida. Recursos estatísticos são disponíveis para validar conclusões e maximizar a chance de identificar o melhor tratamento. Esses modelos são chamados de estudos de superioridade, cujo objetivo é determinar se um tratamento em investigação é superior ao agente comparativo.
6 Aterosclerose: Tipo de arteriosclerose caracterizado pela formação de placas de ateroma sobre a parede das artérias.
7 Enzima: Proteína produzida pelo organismo que gera uma reação química. Por exemplo, as enzimas produzidas pelo intestino que ajudam no processo digestivo.
8 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
9 Fígado: Órgão que transforma alimento em energia, remove álcool e toxinas do sangue e fabrica bile. A bile, produzida pelo fígado, é importante na digestão, especialmente das gorduras. Após secretada pelas células hepáticas ela é recolhida por canalículos progressivamente maiores que a levam para dois canais que se juntam na saída do fígado e a conduzem intermitentemente até o duodeno, que é a primeira porção do intestino delgado. Com esse canal biliar comum, chamado ducto hepático, comunica-se a vesícula biliar através de um canal sinuoso, chamado ducto cístico. Quando recebe esse canal de drenagem da vesícula biliar, o canal hepático comum muda de nome para colédoco. Este, ao entrar na parede do duodeno, tem um músculo circular, designado esfíncter de Oddi, que controla o seu esvaziamento para o intestino.
10 Sangue: O sangue é uma substância líquida que circula pelas artérias e veias do organismo. Em um adulto sadio, cerca de 45% do volume de seu sangue é composto por células (a maioria glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas). O sangue é vermelho brilhante, quando oxigenado nos pulmões (nos alvéolos pulmonares). Ele adquire uma tonalidade mais azulada, quando perde seu oxigênio, através das veias e dos pequenos vasos denominados capilares.
11 Inflamação: Conjunto de processos que se desenvolvem em um tecido em resposta a uma agressão externa. Incluem fenômenos vasculares como vasodilatação, edema, desencadeamento da resposta imunológica, ativação do sistema de coagulação, etc.Quando se produz em um tecido superficial (pele, tecido celular subcutâneo) pode apresentar tumefação, aumento da temperatura local, coloração avermelhada e dor (tétrade de Celso, o cientista que primeiro descreveu as características clínicas da inflamação).
12 Coorte: Grupo de indivíduos que têm algo em comum ao serem reunidos e que são observados por um determinado período de tempo para que se possa avaliar o que ocorre com eles. É importante que todos os indivíduos sejam observados por todo o período de seguimento, já que informações de uma coorte incompleta podem distorcer o verdadeiro estado das coisas. Por outro lado, o período de tempo em que os indivíduos serão observados deve ser significativo na história natural da doença em questão, para que haja tempo suficiente do risco se manifestar.
13 Mg/dL: Miligramas por decilitro, unidade de medida que mostra a concentração de uma substância em uma quantidade específica de fluido.
14 Doenças cardiovasculares: Doença do coração e vasos sangüíneos (artérias, veias e capilares).
15 Hepáticas: Relativas a ou que forma, constitui ou faz parte do fígado.
16 Bilirrubina: Pigmento amarelo que é produto da degradação da hemoglobina. Quando aumenta no sangue, acima de seus valores normais, pode produzir uma coloração amarelada da pele e mucosas, denominada icterícia. Pode estar aumentado no sangue devido a aumento da produção do mesmo (excesso de degradação de hemoglobina) ou por dificuldade de escoamento normal (por exemplo, cálculos biliares, hepatite).
17 Sequelas: 1. Na medicina, é a anomalia consequente a uma moléstia, da qual deriva direta ou indiretamente. 2. Ato ou efeito de seguir. 3. Grupo de pessoas que seguem o interesse de alguém; bando. 4. Efeito de uma causa; consequência, resultado. 5. Ato ou efeito de dar seguimento a algo que foi iniciado; sequência, continuação. 6. Sequência ou cadeia de fatos, coisas, objetos; série, sucessão. 7. Possibilidade de acompanhar a coisa onerada nas mãos de qualquer detentor e exercer sobre ela as prerrogativas de seu direito.
18 Infarto do miocárdio: Interrupção do suprimento sangüíneo para o coração por estreitamento dos vasos ou bloqueio do fluxo. Também conhecido por ataque cardíaco.
19 Sintomas: Alterações da percepção normal que uma pessoa tem de seu próprio corpo, do seu metabolismo, de suas sensações, podendo ou não ser um indício de doença. Os sintomas são as queixas relatadas pelo paciente mas que só ele consegue perceber. Sintomas são subjetivos, sujeitos à interpretação pessoal. A variabilidade descritiva dos sintomas varia em função da cultura do indivíduo, assim como da valorização que cada pessoa dá às suas próprias percepções.
20 Angiografia: Método diagnóstico que, através do uso de uma substância de contraste, permite observar a morfologia dos vasos sangüíneos. O contraste é injetado dentro do vaso sangüíneo e o trajeto deste é acompanhado através de radiografias seriadas da área a ser estudada.
21 Taquicardia: Aumento da frequência cardíaca. Pode ser devido a causas fisiológicas (durante o exercício físico ou gravidez) ou por diversas doenças como sepse, hipertireoidismo e anemia. Pode ser assintomática ou provocar palpitações.
22 Prova de conceito: Prova de conceito (PoC ou Proof of Concept) é um termo utilizado para denominar um modelo prático que possa provar o conceito (teórico) estabelecido por uma pesquisa ou artigo técnico. Ela pode ser considerada uma implementação, em geral resumida ou incompleta, de um método ou de uma ideia, realizada com o propósito de verificar se o conceito ou a teoria em questão é susceptível de ser explorado de maneira útil.
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