Por que as mulheres têm mais doenças autoimunes? Estudo aponta para o cromossomo X

As mulheres têm muito mais probabilidade do que os homens de ter o seu sistema imunológico¹ voltado contra elas, resultando numa série de doenças chamadas autoimunes², como o lúpus³ e a esclerose múltipla⁴. Um estudo publicado na revista Cell oferece uma explicação enraizada no cromossomo⁵ X.

A pesquisa sugere que um conjunto especial de moléculas que atuam no cromossomo⁵ X extra transportado pelas mulheres pode por vezes confundir o sistema imunológico¹.

Especialistas independentes disseram que é improvável que as moléculas sejam a única razão pela qual as doenças autoimunes² têm inclinação pelas mulheres. Mas se os resultados se mantiverem em novas experiências, poderá ser possível basear novos tratamentos nestas moléculas, em vez de nos medicamentos atuais que enfraquecem todo o sistema imunológico¹.

“Talvez essa seja uma estratégia melhor”, disse o Dr. Howard Chang, geneticista e dermatologista de Stanford que liderou o novo estudo.

Os embriões masculinos e femininos carregam 22 pares idênticos de cromossomos⁶. O 23º par é diferente: as mulheres carregam dois X, enquanto os homens carregam um X e um Y, que leva ao desenvolvimento dos órgãos sexuais masculinos.

Cada cromossomo⁵ contém genes que, quando “ligados”, produzem proteínas⁷ para trabalhar dentro das células⁸. Você poderia esperar que as mulheres, com duas cópias de X, produzissem o dobro de proteínas⁷ X que os homens. Em vez disso, elas produzem aproximadamente o mesmo nível. Isso ocorre porque um dos dois cromossomos⁶ X está silenciado.

Leia sobre "Doenças autoimunes²", "Sistema imunológico¹" e "Genética - conceitos básicos".

Uma molécula chamada Xist se agarra ao segundo cromossomo⁵ X “como velcro”, disse Chang. À medida que centenas de moléculas Xist se enrolam em torno do cromossomo⁵ X, elas o desligam completamente.

Manter um X silenciado é crucial para a saúde⁹ das mulheres. Se um gene no segundo cromossomo⁵ X escapar do controle de Xist, isso resultará num fornecimento excessivo de proteínas⁷, algumas das quais podem ser tóxicas.

Em 2015, ocorreu ao Dr. Chang que o próprio silenciamento também poderia ter um lado negativo. Sua epifania ocorreu enquanto ele se preparava para fazer os exames do conselho de medicina para renovar sua licença como dermatologista.

Como parte de seus estudos, Chang teve que relembrar doenças autoimunes², memorizando os nomes de proteínas⁷ humanas que podem ser alvo de um sistema imunológico¹ mal direcionado. Quando ele olhou a lista, ficou surpreso ao ver alguns nomes familiares.

Quando o Dr. Chang não está trabalhando como dermatologista, ele pesquisa o cromossomo⁵ X em seu laboratório. Ele notou que muitas das proteínas⁷ envolvidas em doenças autoimunes² também ajudavam a Xist a silenciar o cromossomo⁵ X.

Talvez, pensou o Dr. Chang, isso não fosse coincidência.

O novo estudo surgiu de anos de pesquisa testando seu palpite de que as moléculas Xist poderiam causar doenças autoimunes². Ele e seus colegas estudaram uma linhagem de camundongos em que as fêmeas apresentam alto risco de contrair a doença autoimune¹⁰ lúpus³, enquanto os machos nunca desenvolvem casos graves.

Os pesquisadores modificaram geneticamente os camundongos machos para que eles, assim como as fêmeas, produzissem Xist. “Quando os camundongos machos expressam Xist, eles apresentam níveis muito piores de doenças imunológicas”, disse o Dr. Chang.

Os pesquisadores também descobriram que pessoas com lúpus³ ou duas outras doenças autoimunes² tinham níveis elevados de anticorpos¹¹ contra proteínas⁷ relacionadas à Xist no sangue¹².

O Dr. Chang suspeita que doenças autoimunes² podem surgir durante o processo normal de morte celular no corpo de uma mulher. As células⁸ se abrem, despejando suas moléculas na corrente sanguínea. Nas mulheres, esses detritos incluem muitas moléculas Xist e as proteínas⁷ ligadas a elas.

Quando uma célula¹³ imunológica encontra uma molécula Xist, ela também encontra um grande número de proteínas⁷ presas a ela. Esta experiência incomum pode confundir as células⁸ imunológicas, que por engano começam a produzir anticorpos¹¹ contra as proteínas⁷ de Xist.

Assim que o sistema imunológico¹ começar a tratar as proteínas⁷ de Xist como inimigas, ele poderá começar a atacar também outras partes do corpo. Isso ocorre porque cada célula¹³ cola fragmentos¹⁴ de suas proteínas⁷ em sua superfície, onde as células⁸ imunológicas podem inspecioná-las. Se uma célula¹³ imunológica encontrar um fragmento¹⁵ de uma proteína de Xist, propôs o Dr. Chang, ela matará a célula¹³ que a apresenta.

Montserrat Anguera, geneticista da Universidade da Pensilvânia que não esteve envolvido no estudo, disse que o cenário era plausível. Mas ela também observou que algumas pessoas produzem anticorpos¹¹ contra essas mesmas proteínas⁷ – incluindo homens – sem desenvolver doenças autoimunes².

Dra. Melissa Lechner, endocrinologista¹⁶ da U.C.L.A. que também não esteve envolvida no trabalho, disse que embora o novo estudo fosse intrigante, era possível que as proteínas⁷ de Xist apenas aumentassem a autoimunidade¹⁷, em vez de agirem como um gatilho causal. “Os dados não me permitem distinguir entre as duas possibilidades”, disse ela.

Alguns estudos sugerem que o cromossomo⁵ X alimenta doenças autoimunes² de outras maneiras. Por exemplo, carrega vários genes para proteínas⁷ que atuam como sinais¹⁸ entre as células⁸ do sistema imunológico¹. Se um desses genes escapar do silenciamento, poderá criar sinais¹⁸ extras que confundem o sistema imunológico¹.

O desafio que os cientistas enfrentam agora é descobrir como todos esses fatores funcionam coletivamente para produzir o viés feminino nas doenças imunológicas. “Isso é biologia – é uma coisa linda, mas é frustrante”, disse Anguera.

Veja também sobre "Lúpus³ eritematoso¹⁹" e "Antígenos²⁰ e anticorpos¹¹ - o que são".

Confira abaixo o resumo do artigo publicado pelos pesquisadores.

Ribonucleoproteínas de Xist promovem a autoimunidade¹⁷ feminina influenciada pelo sexo

Destaques

• Modelos de camundongos transgênicos expressam induzidamente a molécula Xist em animais machos
• A expressão de Xist em machos induz autoanticorpos e patologia²¹ autoimune¹⁰
• A Xist em machos reprograma populações de células⁸ T e B para padrões parecidos com os femininos
• Autoanticorpos para ribonucleoproteínas de Xist caracterizam doenças autoimunes² com viés feminino em pacientes

Resumo

As doenças autoimunes² afetam desproporcionalmente mais as mulheres do que os homens. O complemento do cromossomo⁵ sexual XX está fortemente associado à suscetibilidade à autoimunidade¹⁷. O RNA longo não codificante (lncRNA) de Xist é expresso apenas em mulheres para inativar aleatoriamente um dos dois cromossomos⁶ X para obter compensação de dosagem genética.

Neste estudo, mostrou-se que o complexo de ribonucleoproteína (RNP) de Xist, compreendendo numerosos componentes autoantigênicos, é um importante impulsionador da autoimunidade¹⁷ influenciada pelo sexo.

A expressão transgênica induzível de uma forma não silenciadora de Xist em camundongos machos introduziu complexos de RNP de Xist e foi suficiente para produzir autoanticorpos. Camundongos transgênicos machos expressando Xist transgênica desenvolveram patologia²¹ multiorgânica mais grave em um modelo de lúpus³ induzido por pristano do que machos do tipo selvagem. A expressão de Xist em machos reprogramou populações de células⁸ T e B e estados de cromatina²² para se assemelhar mais a fêmeas do tipo selvagem.

Pacientes humanos com doenças autoimunes² apresentaram autoanticorpos significativos para múltiplos componentes de RNP XIST. Assim, um lncRNA específico do sexo estrutura componentes de RNP onipresentes para impulsionar a imunidade²³ influenciada pelo sexo.

Fontes:
Cell, Vol. 187, Nº 3, em 01 de fevereiro de 2024.
The New York Times, notícia publicada em 01 de fevereiro de 2024.