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Por que as mulheres têm mais doenças autoimunes? Estudo aponta para o cromossomo X

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As mulheres têm muito mais probabilidade do que os homens de ter o seu sistema imunológico1 voltado contra elas, resultando numa série de doenças chamadas autoimunes2, como o lúpus3 e a esclerose múltipla4. Um estudo publicado na revista Cell oferece uma explicação enraizada no cromossomo5 X.

A pesquisa sugere que um conjunto especial de moléculas que atuam no cromossomo5 X extra transportado pelas mulheres pode por vezes confundir o sistema imunológico1.

Especialistas independentes disseram que é improvável que as moléculas sejam a única razão pela qual as doenças autoimunes2 têm inclinação pelas mulheres. Mas se os resultados se mantiverem em novas experiências, poderá ser possível basear novos tratamentos nestas moléculas, em vez de nos medicamentos atuais que enfraquecem todo o sistema imunológico1.

“Talvez essa seja uma estratégia melhor”, disse o Dr. Howard Chang, geneticista e dermatologista de Stanford que liderou o novo estudo.

Os embriões masculinos e femininos carregam 22 pares idênticos de cromossomos6. O 23º par é diferente: as mulheres carregam dois X, enquanto os homens carregam um X e um Y, que leva ao desenvolvimento dos órgãos sexuais masculinos.

Cada cromossomo5 contém genes que, quando “ligados”, produzem proteínas7 para trabalhar dentro das células8. Você poderia esperar que as mulheres, com duas cópias de X, produzissem o dobro de proteínas7 X que os homens. Em vez disso, elas produzem aproximadamente o mesmo nível. Isso ocorre porque um dos dois cromossomos6 X está silenciado.

Leia sobre "Doenças autoimunes2", "Sistema imunológico1" e "Genética - conceitos básicos".

Uma molécula chamada Xist se agarra ao segundo cromossomo5 X “como velcro”, disse Chang. À medida que centenas de moléculas Xist se enrolam em torno do cromossomo5 X, elas o desligam completamente.

Manter um X silenciado é crucial para a saúde9 das mulheres. Se um gene no segundo cromossomo5 X escapar do controle de Xist, isso resultará num fornecimento excessivo de proteínas7, algumas das quais podem ser tóxicas.

Em 2015, ocorreu ao Dr. Chang que o próprio silenciamento também poderia ter um lado negativo. Sua epifania ocorreu enquanto ele se preparava para fazer os exames do conselho de medicina para renovar sua licença como dermatologista.

Como parte de seus estudos, Chang teve que relembrar doenças autoimunes2, memorizando os nomes de proteínas7 humanas que podem ser alvo de um sistema imunológico1 mal direcionado. Quando ele olhou a lista, ficou surpreso ao ver alguns nomes familiares.

Quando o Dr. Chang não está trabalhando como dermatologista, ele pesquisa o cromossomo5 X em seu laboratório. Ele notou que muitas das proteínas7 envolvidas em doenças autoimunes2 também ajudavam a Xist a silenciar o cromossomo5 X.

Talvez, pensou o Dr. Chang, isso não fosse coincidência.

O novo estudo surgiu de anos de pesquisa testando seu palpite de que as moléculas Xist poderiam causar doenças autoimunes2. Ele e seus colegas estudaram uma linhagem de camundongos em que as fêmeas apresentam alto risco de contrair a doença autoimune10 lúpus3, enquanto os machos nunca desenvolvem casos graves.

Os pesquisadores modificaram geneticamente os camundongos machos para que eles, assim como as fêmeas, produzissem Xist. “Quando os camundongos machos expressam Xist, eles apresentam níveis muito piores de doenças imunológicas”, disse o Dr. Chang.

Os pesquisadores também descobriram que pessoas com lúpus3 ou duas outras doenças autoimunes2 tinham níveis elevados de anticorpos11 contra proteínas7 relacionadas à Xist no sangue12.

O Dr. Chang suspeita que doenças autoimunes2 podem surgir durante o processo normal de morte celular no corpo de uma mulher. As células8 se abrem, despejando suas moléculas na corrente sanguínea. Nas mulheres, esses detritos incluem muitas moléculas Xist e as proteínas7 ligadas a elas.

Quando uma célula13 imunológica encontra uma molécula Xist, ela também encontra um grande número de proteínas7 presas a ela. Esta experiência incomum pode confundir as células8 imunológicas, que por engano começam a produzir anticorpos11 contra as proteínas7 de Xist.

Assim que o sistema imunológico1 começar a tratar as proteínas7 de Xist como inimigas, ele poderá começar a atacar também outras partes do corpo. Isso ocorre porque cada célula13 cola fragmentos14 de suas proteínas7 em sua superfície, onde as células8 imunológicas podem inspecioná-las. Se uma célula13 imunológica encontrar um fragmento15 de uma proteína de Xist, propôs o Dr. Chang, ela matará a célula13 que a apresenta.

Montserrat Anguera, geneticista da Universidade da Pensilvânia que não esteve envolvido no estudo, disse que o cenário era plausível. Mas ela também observou que algumas pessoas produzem anticorpos11 contra essas mesmas proteínas7 – incluindo homens – sem desenvolver doenças autoimunes2.

Dra. Melissa Lechner, endocrinologista16 da U.C.L.A. que também não esteve envolvida no trabalho, disse que embora o novo estudo fosse intrigante, era possível que as proteínas7 de Xist apenas aumentassem a autoimunidade17, em vez de agirem como um gatilho causal. “Os dados não me permitem distinguir entre as duas possibilidades”, disse ela.

Alguns estudos sugerem que o cromossomo5 X alimenta doenças autoimunes2 de outras maneiras. Por exemplo, carrega vários genes para proteínas7 que atuam como sinais18 entre as células8 do sistema imunológico1. Se um desses genes escapar do silenciamento, poderá criar sinais18 extras que confundem o sistema imunológico1.

O desafio que os cientistas enfrentam agora é descobrir como todos esses fatores funcionam coletivamente para produzir o viés feminino nas doenças imunológicas. “Isso é biologia – é uma coisa linda, mas é frustrante”, disse Anguera.

Veja também sobre "Lúpus3 eritematoso19" e "Antígenos20 e anticorpos11 - o que são".

Confira abaixo o resumo do artigo publicado pelos pesquisadores.

Ribonucleoproteínas de Xist promovem a autoimunidade17 feminina influenciada pelo sexo

Destaques

  • Modelos de camundongos transgênicos expressam induzidamente a molécula Xist em animais machos
  • A expressão de Xist em machos induz autoanticorpos e patologia21 autoimune10
  • A Xist em machos reprograma populações de células8 T e B para padrões parecidos com os femininos
  • Autoanticorpos para ribonucleoproteínas de Xist caracterizam doenças autoimunes2 com viés feminino em pacientes

Resumo

As doenças autoimunes2 afetam desproporcionalmente mais as mulheres do que os homens. O complemento do cromossomo5 sexual XX está fortemente associado à suscetibilidade à autoimunidade17. O RNA longo não codificante (lncRNA) de Xist é expresso apenas em mulheres para inativar aleatoriamente um dos dois cromossomos6 X para obter compensação de dosagem genética.

Neste estudo, mostrou-se que o complexo de ribonucleoproteína (RNP) de Xist, compreendendo numerosos componentes autoantigênicos, é um importante impulsionador da autoimunidade17 influenciada pelo sexo.

A expressão transgênica induzível de uma forma não silenciadora de Xist em camundongos machos introduziu complexos de RNP de Xist e foi suficiente para produzir autoanticorpos. Camundongos transgênicos machos expressando Xist transgênica desenvolveram patologia21 multiorgânica mais grave em um modelo de lúpus3 induzido por pristano do que machos do tipo selvagem. A expressão de Xist em machos reprogramou populações de células8 T e B e estados de cromatina22 para se assemelhar mais a fêmeas do tipo selvagem.

Pacientes humanos com doenças autoimunes2 apresentaram autoanticorpos significativos para múltiplos componentes de RNP XIST. Assim, um lncRNA específico do sexo estrutura componentes de RNP onipresentes para impulsionar a imunidade23 influenciada pelo sexo.

 

Fontes:
Cell, Vol. 187, Nº 3, em 01 de fevereiro de 2024.
The New York Times, notícia publicada em 01 de fevereiro de 2024.

 

NEWS.MED.BR, 2024. Por que as mulheres têm mais doenças autoimunes? Estudo aponta para o cromossomo X. Disponível em: <https://www.news.med.br/p/medical-journal/1466817/por-que-as-mulheres-tem-mais-doencas-autoimunes-estudo-aponta-para-o-cromossomo-x.htm>. Acesso em: 21 abr. 2024.

Complementos

1 Sistema imunológico: Sistema de defesa do organismo contra infecções e outros ataques de micro-organismos que enfraquecem o nosso corpo.
2 Autoimunes: 1. Relativo à autoimunidade (estado patológico de um organismo atingido por suas próprias defesas imunitárias). 2. Produzido por autoimunidade. 3. Autoalergia.
3 Lúpus: 1. É uma inflamação crônica da pele, caracterizada por ulcerações ou manchas, conforme o tipo específico. 2. Doença autoimune rara, mais frequente nas mulheres, provocada por um desequilíbrio do sistema imunológico. Nesta patologia, a defesa imunológica do indivíduo se vira contra os tecidos do próprio organismo como pele, articulações, fígado, coração, pulmão, rins e cérebro. Essas múltiplas formas de manifestação clínica, às vezes, podem confundir e retardar o diagnóstico. Lúpus exige tratamento cuidadoso por médicos especializados no assunto.
4 Esclerose múltipla: Doença degenerativa que afeta o sistema nervoso, produzida pela alteração na camada de mielina. Caracteriza-se por alterações sensitivas e de motilidade que evoluem através do tempo produzindo dano neurológico progressivo.
5 Cromossomo: Cromossomos (Kroma=cor, soma=corpo) são filamentos espiralados de cromatina, existente no suco nuclear de todas as células, composto por DNA e proteínas, sendo observável à microscopia de luz durante a divisão celular.
6 Cromossomos: Cromossomos (Kroma=cor, soma=corpo) são filamentos espiralados de cromatina, existente no suco nuclear de todas as células, composto por DNA e proteínas, sendo observável à microscopia de luz durante a divisão celular.
7 Proteínas: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Alimentos que fornecem proteína incluem carne vermelha, frango, peixe, queijos, leite, derivados do leite, ovos.
8 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
9 Saúde: 1. Estado de equilíbrio dinâmico entre o organismo e o seu ambiente, o qual mantém as características estruturais e funcionais do organismo dentro dos limites normais para sua forma de vida e para a sua fase do ciclo vital. 2. Estado de boa disposição física e psíquica; bem-estar. 3. Brinde, saudação que se faz bebendo à saúde de alguém. 4. Força física; robustez, vigor, energia.
10 Autoimune: 1. Relativo à autoimunidade (estado patológico de um organismo atingido por suas próprias defesas imunitárias). 2. Produzido por autoimunidade. 3. Autoalergia.
11 Anticorpos: Proteínas produzidas pelo organismo para se proteger de substâncias estranhas como bactérias ou vírus. As pessoas que têm diabetes tipo 1 produzem anticorpos que destroem as células beta produtoras de insulina do próprio organismo.
12 Sangue: O sangue é uma substância líquida que circula pelas artérias e veias do organismo. Em um adulto sadio, cerca de 45% do volume de seu sangue é composto por células (a maioria glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas). O sangue é vermelho brilhante, quando oxigenado nos pulmões (nos alvéolos pulmonares). Ele adquire uma tonalidade mais azulada, quando perde seu oxigênio, através das veias e dos pequenos vasos denominados capilares.
13 Célula: Unidade funcional básica de todo tecido, capaz de se duplicar (porém algumas células muito especializadas, como os neurônios, não conseguem se duplicar), trocar substâncias com o meio externo à célula, etc. Possui subestruturas (organelas) distintas como núcleo, parede celular, membrana celular, mitocôndrias, etc. que são as responsáveis pela sobrevivência da mesma.
14 Fragmentos: 1. Pedaço de coisa que se quebrou, cortou, rasgou etc. É parte de um todo; fração. 2. No sentido figurado, é o resto de uma obra literária ou artística cuja maior parte se perdeu ou foi destruída. Ou um trecho extraído de uma obra.
15 Fragmento: 1. Pedaço de coisa que se quebrou, cortou, rasgou etc. É parte de um todo; fração. 2. No sentido figurado, é o resto de uma obra literária ou artística cuja maior parte se perdeu ou foi destruída. Ou um trecho extraído de uma obra.
16 Endocrinologista: Médico que trata pessoas que apresentam problemas nas glândulas endócrinas.
17 Autoimunidade: 1. Estado patológico de um organismo atingido por suas próprias defesas imunitárias. 2. Autoalergia.
18 Sinais: São alterações percebidas ou medidas por outra pessoa, geralmente um profissional de saúde, sem o relato ou comunicação do paciente. Por exemplo, uma ferida.
19 Eritematoso: Relativo a ou próprio de eritema. Que apresenta eritema. Eritema é uma vermelhidão da pele, devido à vasodilatação dos capilares cutâneos.
20 Antígenos: 1. Partículas ou moléculas capazes de deflagrar a produção de anticorpo específico. 2. Substâncias que, introduzidas no organismo, provocam a formação de anticorpo.
21 Patologia: 1. Especialidade médica que estuda as doenças e as alterações que estas provocam no organismo. 2. Qualquer desvio anatômico e/ou fisiológico, em relação à normalidade, que constitua uma doença ou caracterize determinada doença. 3. Por extensão de sentido, é o desvio em relação ao que é próprio ou adequado ou em relação ao que é considerado como o estado normal de uma coisa inanimada ou imaterial.
22 Cromatina: Também conhecida como cariotina. É a substância constituinte do cromossomo da célula eucarionte e composta de ADN, ARN e proteínas.
23 Imunidade: Capacidade que um indivíduo tem de defender-se perante uma agressão bacteriana, viral ou perante qualquer tecido anormal (tumores, enxertos, etc.).
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