Por que as mulheres têm mais doenças autoimunes? Estudo aponta para o cromossomo X

As mulheres têm muito mais probabilidade do que os homens de ter o seu sistema imunológico voltado contra elas, resultando numa série de doenças chamadas autoimunes, como o lúpus e a esclerose múltipla. Um estudo publicado na revista Cell oferece uma explicação enraizada no cromossomo X.

A pesquisa sugere que um conjunto especial de moléculas que atuam no cromossomo X extra transportado pelas mulheres pode por vezes confundir o sistema imunológico.

Especialistas independentes disseram que é improvável que as moléculas sejam a única razão pela qual as doenças autoimunes têm inclinação pelas mulheres. Mas se os resultados se mantiverem em novas experiências, poderá ser possível basear novos tratamentos nestas moléculas, em vez de nos medicamentos atuais que enfraquecem todo o sistema imunológico.

“Talvez essa seja uma estratégia melhor”, disse o Dr. Howard Chang, geneticista e dermatologista de Stanford que liderou o novo estudo.

Os embriões masculinos e femininos carregam 22 pares idênticos de cromossomos. O 23º par é diferente: as mulheres carregam dois X, enquanto os homens carregam um X e um Y, que leva ao desenvolvimento dos órgãos sexuais masculinos.

Cada cromossomo contém genes que, quando “ligados”, produzem proteínas para trabalhar dentro das células. Você poderia esperar que as mulheres, com duas cópias de X, produzissem o dobro de proteínas X que os homens. Em vez disso, elas produzem aproximadamente o mesmo nível. Isso ocorre porque um dos dois cromossomos X está silenciado.

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Uma molécula chamada Xist se agarra ao segundo cromossomo X “como velcro”, disse Chang. À medida que centenas de moléculas Xist se enrolam em torno do cromossomo X, elas o desligam completamente.

Manter um X silenciado é crucial para a saúde das mulheres. Se um gene no segundo cromossomo X escapar do controle de Xist, isso resultará num fornecimento excessivo de proteínas, algumas das quais podem ser tóxicas.

Em 2015, ocorreu ao Dr. Chang que o próprio silenciamento também poderia ter um lado negativo. Sua epifania ocorreu enquanto ele se preparava para fazer os exames do conselho de medicina para renovar sua licença como dermatologista.

Como parte de seus estudos, Chang teve que relembrar doenças autoimunes, memorizando os nomes de proteínas humanas que podem ser alvo de um sistema imunológico mal direcionado. Quando ele olhou a lista, ficou surpreso ao ver alguns nomes familiares.

Quando o Dr. Chang não está trabalhando como dermatologista, ele pesquisa o cromossomo X em seu laboratório. Ele notou que muitas das proteínas envolvidas em doenças autoimunes também ajudavam a Xist a silenciar o cromossomo X.

Talvez, pensou o Dr. Chang, isso não fosse coincidência.

O novo estudo surgiu de anos de pesquisa testando seu palpite de que as moléculas Xist poderiam causar doenças autoimunes. Ele e seus colegas estudaram uma linhagem de camundongos em que as fêmeas apresentam alto risco de contrair a doença autoimune lúpus, enquanto os machos nunca desenvolvem casos graves.

Os pesquisadores modificaram geneticamente os camundongos machos para que eles, assim como as fêmeas, produzissem Xist. “Quando os camundongos machos expressam Xist, eles apresentam níveis muito piores de doenças imunológicas”, disse o Dr. Chang.

Os pesquisadores também descobriram que pessoas com lúpus ou duas outras doenças autoimunes tinham níveis elevados de anticorpos contra proteínas relacionadas à Xist no sangue.

O Dr. Chang suspeita que doenças autoimunes podem surgir durante o processo normal de morte celular no corpo de uma mulher. As células se abrem, despejando suas moléculas na corrente sanguínea. Nas mulheres, esses detritos incluem muitas moléculas Xist e as proteínas ligadas a elas.

Quando uma célula imunológica encontra uma molécula Xist, ela também encontra um grande número de proteínas presas a ela. Esta experiência incomum pode confundir as células imunológicas, que por engano começam a produzir anticorpos contra as proteínas de Xist.

Assim que o sistema imunológico começar a tratar as proteínas de Xist como inimigas, ele poderá começar a atacar também outras partes do corpo. Isso ocorre porque cada célula cola fragmentos de suas proteínas em sua superfície, onde as células imunológicas podem inspecioná-las. Se uma célula imunológica encontrar um fragmento de uma proteína de Xist, propôs o Dr. Chang, ela matará a célula que a apresenta.

Montserrat Anguera, geneticista da Universidade da Pensilvânia que não esteve envolvido no estudo, disse que o cenário era plausível. Mas ela também observou que algumas pessoas produzem anticorpos contra essas mesmas proteínas – incluindo homens – sem desenvolver doenças autoimunes.

Dra. Melissa Lechner, endocrinologista da U.C.L.A. que também não esteve envolvida no trabalho, disse que embora o novo estudo fosse intrigante, era possível que as proteínas de Xist apenas aumentassem a autoimunidade, em vez de agirem como um gatilho causal. “Os dados não me permitem distinguir entre as duas possibilidades”, disse ela.

Alguns estudos sugerem que o cromossomo X alimenta doenças autoimunes de outras maneiras. Por exemplo, carrega vários genes para proteínas que atuam como sinais entre as células do sistema imunológico. Se um desses genes escapar do silenciamento, poderá criar sinais extras que confundem o sistema imunológico.

O desafio que os cientistas enfrentam agora é descobrir como todos esses fatores funcionam coletivamente para produzir o viés feminino nas doenças imunológicas. “Isso é biologia – é uma coisa linda, mas é frustrante”, disse Anguera.

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Confira abaixo o resumo do artigo publicado pelos pesquisadores.

Ribonucleoproteínas de Xist promovem a autoimunidade feminina influenciada pelo sexo

Destaques

• Modelos de camundongos transgênicos expressam induzidamente a molécula Xist em animais machos
• A expressão de Xist em machos induz autoanticorpos e patologia autoimune
• A Xist em machos reprograma populações de células T e B para padrões parecidos com os femininos
• Autoanticorpos para ribonucleoproteínas de Xist caracterizam doenças autoimunes com viés feminino em pacientes

Resumo

As doenças autoimunes afetam desproporcionalmente mais as mulheres do que os homens. O complemento do cromossomo sexual XX está fortemente associado à suscetibilidade à autoimunidade. O RNA longo não codificante (lncRNA) de Xist é expresso apenas em mulheres para inativar aleatoriamente um dos dois cromossomos X para obter compensação de dosagem genética.

Neste estudo, mostrou-se que o complexo de ribonucleoproteína (RNP) de Xist, compreendendo numerosos componentes autoantigênicos, é um importante impulsionador da autoimunidade influenciada pelo sexo.

A expressão transgênica induzível de uma forma não silenciadora de Xist em camundongos machos introduziu complexos de RNP de Xist e foi suficiente para produzir autoanticorpos. Camundongos transgênicos machos expressando Xist transgênica desenvolveram patologia multiorgânica mais grave em um modelo de lúpus induzido por pristano do que machos do tipo selvagem. A expressão de Xist em machos reprogramou populações de células T e B e estados de cromatina para se assemelhar mais a fêmeas do tipo selvagem.

Pacientes humanos com doenças autoimunes apresentaram autoanticorpos significativos para múltiplos componentes de RNP XIST. Assim, um lncRNA específico do sexo estrutura componentes de RNP onipresentes para impulsionar a imunidade influenciada pelo sexo.

 

Fontes:
Cell, Vol. 187, Nº 3, em 01 de fevereiro de 2024.
The New York Times, notícia publicada em 01 de fevereiro de 2024.