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Edição epigenética reduz o colesterol em camundongos

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Uma alternativa à edição do genoma pode reduzir a atividade de um gene que afeta os níveis de colesterol1 sem alterar a sequência do DNA — e o faz por um período prolongado, de acordo com um estudo em camundongos, publicado na revista Nature.

O processo consiste em mudanças nas ‘etiquetas químicas’ do DNA, o conjunto das quais é conhecido como epigenoma.

No artigo, os pesquisadores relatam o silenciamento durável e eficiente de genes in vivo pelo modelo “hit-and-run” de edição do epigenoma.

Eles contextualizam que o silenciamento epigenético permanente usando editores programáveis equipados com repressores transcricionais é uma grande promessa para o tratamento de doenças humanas. No entanto, para desbloquear todo o seu potencial terapêutico, é necessária uma confirmação experimental do silenciamento epigenético durável após a entrega transitória de editores in vivo.

Para tanto, visou-se neste estudo o Pcsk9, um gene expresso em hepatócitos que está envolvido na homeostase do colesterol1. A triagem in vitro de diferentes designs de editores indicou que as proteínas2 dedo de zinco eram a plataforma de ligação ao DNA com melhor desempenho para o silenciamento eficiente do Pcsk9 de camundongos.

Uma única administração de nanopartículas lipídicas carregadas com RNAs mensageiros dos editores reduziu quase pela metade os níveis circulantes de PCSK9 por quase um ano em camundongos.

Notavelmente, o silenciamento do Pcsk9 e as marcas repressivas epigenéticas que o acompanham também persistiram após a regeneração forçada do fígado3, corroborando ainda mais a herdabilidade do estado epigenético recém-instalado.

Melhorias no design de construção resultaram no desenvolvimento de uma configuração “tudo em um” que foi denominada repressor transcricional projetado evoluído (EvoETR, do inglês evolved engineered transcriptional repressor). Este design, que se caracteriza por um perfil de alta especificidade, reduziu ainda mais os níveis circulantes de PCSK9 em camundongos, com uma eficiência comparável à obtida através da edição genética convencional, mas sem causar quebras no DNA.

Esse estudo estabelece as bases para o desenvolvimento de terapêutica4 in vivo baseada no silenciamento epigenético.

Leia sobre "Genética - conceitos básicos", "Edição genética" e "Entendendo o colesterol1 do organismo".

 

Fonte: Nature, publicação em 28 de fevereiro de 2024.

 

NEWS.MED.BR, 2024. Edição epigenética reduz o colesterol em camundongos. Disponível em: <https://www.news.med.br/p/medical-journal/1467897/edicao-epigenetica-reduz-o-colesterol-em-camundongos.htm>. Acesso em: 13 jul. 2024.

Complementos

1 Colesterol: Tipo de gordura produzida pelo fígado e encontrada no sangue, músculos, fígado e outros tecidos. O colesterol é usado pelo corpo para a produção de hormônios esteróides (testosterona, estrógeno, cortisol e progesterona). O excesso de colesterol pode causar depósito de gordura nos vasos sangüíneos. Seus componentes são: HDL-Colesterol: tem efeito protetor para as artérias, é considerado o bom colesterol. LDL-Colesterol: relacionado às doenças cardiovasculares, é o mau colesterol. VLDL-Colesterol: representa os triglicérides (um quinto destes).
2 Proteínas: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Alimentos que fornecem proteína incluem carne vermelha, frango, peixe, queijos, leite, derivados do leite, ovos.
3 Fígado: Órgão que transforma alimento em energia, remove álcool e toxinas do sangue e fabrica bile. A bile, produzida pelo fígado, é importante na digestão, especialmente das gorduras. Após secretada pelas células hepáticas ela é recolhida por canalículos progressivamente maiores que a levam para dois canais que se juntam na saída do fígado e a conduzem intermitentemente até o duodeno, que é a primeira porção do intestino delgado. Com esse canal biliar comum, chamado ducto hepático, comunica-se a vesícula biliar através de um canal sinuoso, chamado ducto cístico. Quando recebe esse canal de drenagem da vesícula biliar, o canal hepático comum muda de nome para colédoco. Este, ao entrar na parede do duodeno, tem um músculo circular, designado esfíncter de Oddi, que controla o seu esvaziamento para o intestino.
4 Terapêutica: Terapia, tratamento de doentes.
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