Riscos e benefícios dos agentes GLP-1 são mais amplos do que se pensava anteriormente

Medicamentos de sucesso para obesidade, como o Ozempic, foram celebrados por sua capacidade de promover a perda de peso e tratar uma gama surpreendente de outras condições, de problemas cardíacos à doença de Parkinson. Agora, uma análise de dados de quase 2 milhões de pessoas está revelando insights sobre os efeitos desses medicamentos – incluindo os riscos que eles representam.

As descobertas, publicadas na revista Nature Medicine, confirmam que esses medicamentos, chamados agonistas do receptor do peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1), oferecem mais do que apenas benefícios para perda de peso. Mas o trabalho destaca riscos recentemente reconhecidos dos medicamentos, incluindo uma maior probabilidade de desenvolver artrite e uma condição potencialmente mortal chamada pancreatite.

Alguns pesquisadores dizem que o estudo não tem detalhes suficientes para tirar conclusões sólidas sobre os benefícios e riscos dos medicamentos. “Uma coisa é um benefício ou dano ser ‘associado’ ao uso de GLP-1, outra coisa é se ele muda muito o risco”, diz Randy Seeley, especialista em obesidade da Escola Médica da Universidade de Michigan em Ann Arbor, que não estava envolvido na pesquisa.

“No entanto, acho que esse é o tipo de dado que ajudará a orientar o uso desses medicamentos no mundo real”, diz Seeley, que foi consultor e recebeu financiamento de empresas que desenvolvem medicamentos para obesidade.

O estudo observacional de 175 resultados de saúde usando dados do Veterans Affairs (VA) para quase 2 milhões de indivíduos revelou que, em uma mediana de 3,68 anos, adultos com diabetes tipo 2 que adicionaram um agente GLP-1 ao seu plano de tratamento tiveram riscos significativamente reduzidos para 42 resultados diversos, riscos aumentados para 19 resultados e nenhuma associação com 114 resultados em comparação com o tratamento usual, relataram Ziyad Al-Aly, MD, da Washington University em St. Louis, e colegas.

“Os resultados podem ser úteis para informar o tratamento clínico, melhorar a farmacovigilância e orientar o desenvolvimento de pesquisas clínicas e mecanicistas para avaliar os amplos efeitos pleiotrópicos dos agonistas do receptor GLP-1”, escreveram os pesquisadores.

Os agentes GLP-1 “têm uma rede intrincada de vários efeitos”, disse Al-Aly em uma coletiva de imprensa. Por exemplo, a análise mostrou que o uso de agonistas de GLP-1 foi associado a uma redução de risco de 5% em distúrbios neurocognitivos, impulsionado por uma redução de 8% no risco de demência e um risco 12% menor de doença de Alzheimer.

“É fraco, mas não é nulo”, disse Al-Aly sobre a relação com Alzheimer, acrescentando que essa descoberta “ainda é bem-vinda”, dado o número limitado de tratamentos para a doença.

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Também houve reduções em outros resultados relacionados ao sistema nervoso, incluindo:

• Transtornos por uso de álcool: HR 0,89 (IC 95% 0,86-0,92)
• Transtornos por uso de cannabis: HR 0,88 (IC 95% 0,83-0,93)
• Transtornos por uso de estimulantes: HR 0,84 (IC 95% 0,78-0,91)
• Transtornos por uso de opioides: HR 0,87 (IC 95% 0,82-0,92)
• Ideação suicida, tentativa de suicídio ou automutilação intencional: HR 0,90 (IC 95% 0,86-0,94)
• Bulimia: HR 0,81 (IC 95% 0,77-0,84)
• Esquizofrenia e outros transtornos psicóticos: HR 0,82 (IC 95% 0,76-0,89)
• Convulsões: HR 0,90 (IC 95% 0,85-0,95)

Riscos de infecções graves, incluindo um risco reduzido de 12% para infecções bacterianas, foram menores em pacientes tomando medicamentos GLP-1. Os pesquisadores também encontraram riscos reduzidos para septicemia, pneumonia, pneumonite, pneumonite por aspiração, complicações respiratórias pós-procedimento, derrame pleural, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) e insuficiência respiratória.

Com reduções de risco de 8% para coagulopatia e distúrbios de coagulação até 18% para hipertensão pulmonar, os medicamentos GLP-1 também foram associados a um risco reduzido para outras condições, incluindo embolia pulmonar aguda, trombose venosa profunda, flebite crônica e sequelas pós-trombóticas.

Como esperado, o uso de agonistas de GLP-1 também foi associado a um risco reduzido de infarto do miocárdio em 9%, parada cardíaca em 22%, insuficiência cardíaca incidente em 11%, acidente vascular cerebral isquêmico em 7% e acidente vascular cerebral hemorrágico em 14%.

Os agonistas de GLP-1 também foram associados a um risco 12% reduzido para lesão renal aguda e risco 3% menor para doença renal crônica. Outras reduções de risco com o uso de medicamentos GLP-1 se estenderam à anemia, dor muscular, insuficiência hepática, doença inflamatória intestinal e câncer de fígado.

Al-Aly disse que a ampla gama de reduções de risco provavelmente foi impulsionada por dois mecanismos principais de ação – o primeiro sendo uma redução na obesidade, “a mãe de todos os males”, disse ele. “Ao tratar a obesidade de forma eficaz usando agonistas do receptor de GLP-1, você vê efeitos benéficos que estão além da redução no IMC.”

Os agentes de GLP-1 também podem suprimir áreas do cérebro envolvidas no controle de impulso e na sinalização de recompensa, explicando alguns dos benefícios psiquiátricos, como redução dos desejos por tabaco, álcool, cannabis e opioides. “O que se destacou para mim foi um efeito consistente em transtornos de dependência”, diz Al-Aly.

Os medicamentos ainda têm propriedades anti-inflamatórias e um efeito estabilizador na função endotelial, o que pode estar gerando benefícios cardiovasculares, ele acrescentou.

Os resultados benéficos associados a esses agentes podem variar de acordo com a dosagem e a formulação, disse Al-Aly. “Este campo é muito, muito ativo e há muita coisa em andamento. Se agonistas duplos (como tirzepatida) ou mesmo agonistas triplos poderiam ter um efeito mais potente ainda está para ser descoberto.”

Pessoas sem diabetes e obesidade provavelmente não experimentariam muitos desses benefícios, ele observou. Os agentes também vêm com efeitos colaterais significativos, ele ressaltou.

Por exemplo, esses medicamentos foram associados a um aumento de 11% no risco de artrite e a um risco 146% maior de pancreatite aguda induzida por medicamentos – uma inflamação do pâncreas que pode levar a complicações fatais. Esses são riscos recentemente destacados.

Muitos riscos estavam relacionados ao trato gastrointestinal, incluindo dor abdominal, náusea e vômito, doença do refluxo gastroesofágico, gastrite, gastroenterite não infecciosa, gastroparesia, diverticulose e diverticulite.

Outros riscos incluíam hipotensão, síncope, distúrbios do sono, dores de cabeça, artralgia, tendinite e sinovite, nefrite intersticial e nefrolitíase.

Os dados para a análise vieram de registros eletrônicos de saúde do VA, que incluíam 215.970 novos usuários de medicamentos GLP-1 com diabetes tipo 2 e 1.203.097 pacientes que receberam tratamento usual para diabetes com agentes anti-hiperglicêmicos não GLP-1 de outubro de 2017 a dezembro de 2023. Os pesquisadores não examinaram os efeitos dentro da classe comparando diferentes agentes GLP-1.

“Esses dados são muito valiosos”, diz Randy Seeley. Mas ele adverte que o estudo não combinou os participantes para fatores como idade e estilo de vida, com o tipo de tratamento sendo a única diferença entre os grupos. Sem mais informações, é difícil descartar diferenças inerentes entre os grupos que poderiam distorcer os resultados, ele diz.

Também, as descobertas foram baseadas em veteranos militares que eram mais velhos e predominantemente brancos, e podem não se aplicar a outras populações.

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Confira a seguir o resumo do artigo publicado.

Mapeando a eficácia e os riscos dos agonistas do receptor GLP-1

Os agonistas do receptor do peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1RAs) estão sendo cada vez mais usados para tratar diabetes e obesidade. No entanto, sua eficácia e riscos ainda não foram sistematicamente avaliados em um conjunto abrangente de possíveis resultados de saúde.

Neste estudo, usou-se os bancos de dados do Departamento de Assuntos de Veteranos dos EUA para criar uma coorte de pessoas com diabetes que iniciaram GLP-1RA (n = 215.970) e as comparar com aquelas que iniciaram sulfonilureias (n = 159.465), inibidores da dipeptidil peptidase 4 (DPP4) (n = 117.989) ou inibidores do cotransportador de sódio-glicose-2 (SGLT2) (n = 258.614), um grupo de controle composto por uma proporção igual de indivíduos que iniciaram sulfonilureias, inibidores de DPP4 e inibidores de SGLT2 (n = 536.068) e um grupo de controle de 1.203.097 indivíduos que continuaram usando anti-hiperglicêmicos não-GLP-1RA (tratamento usual).

Foi usada uma abordagem de descoberta para mapear sistematicamente um atlas das associações do uso de GLP-1RA versus cada comparador com 175 resultados de saúde.

Comparado ao tratamento usual, o uso de GLP-1RA foi associado a um risco reduzido de uso de substâncias e transtornos psicóticos, convulsões, transtornos neurocognitivos (incluindo doença de Alzheimer e demência), transtornos de coagulação, transtornos cardiometabólicos, doenças infecciosas e várias condições respiratórias.

Houve um risco aumentado de transtornos gastrointestinais, hipotensão, síncope, transtornos artríticos, nefrolitíase, nefrite intersticial e pancreatite induzida por medicamentos associados ao uso de GLP-1RA em comparação ao tratamento usual.

Os resultados fornecem insights sobre os benefícios e riscos dos GLP-1RAs e podem ser úteis para informar o tratamento clínico e orientar agendas de pesquisa.

 

Fontes:
Nature Medicine, publicação em 20 de janeiro de 2025.
MedPage Today, notícia publicada em 20 de janeiro de 2025.
Nature, notícia publicada em 20 de janeiro de 2025.