Novo comprimido de GLP-1, orforglipron, proporciona perda de peso superior a 11% na dose mais alta em estudo de fase III

Um agonista¹ do receptor GLP-1 oral, de pequena molécula e não peptídico, em fase experimental, reduziu significativamente o peso em adultos com obesidade² no estudo randomizado³ ATTAIN-1.

Na semana 72, o orforglipron em múltiplas doses provou ser superior ao placebo⁴ quando adicionado a um regime de dieta e exercícios, com perda de peso superior a 11% na dose mais alta, relatou Sean Wharton, MD, da Wharton Weight Management Clinic, na reunião anual da Associação Europeia para o Estudo do Diabetes⁵ (EASD).

A variação média no peso corporal da linha de base até a semana 72 foi a seguinte:

6 mg de orforglipron: -7,5%
12 mg de orforglipron: -8,4%
36 mg de orforglipron: -11,2%
Placebo⁴: -2,1%

A maioria dos pacientes (54,6%) que receberam a dose mais alta perdeu pelo menos 10% do peso corporal, em comparação com 12,9% daqueles que receberam placebo⁴. Mais de um terço (36%) perdeu pelo menos 15% do peso corporal, em comparação com 5,9% com placebo⁴, e 18,4% perderam 20% ou mais, em comparação com 2,8% com placebo⁴.

Este é o primeiro ensaio clínico de fase III concluído de um agonista¹ do receptor GLP-1 oral de pequena molécula em pessoas com obesidade², disse Wharton na reunião. Os resultados também foram publicados no The New England Journal of Medicine.

O orforglipron foi desenvolvido para ser tomado uma vez ao dia por via oral, mas não apresenta as mesmas restrições à ingestão de alimentos ou líquidos que a formulação oral de semaglutida (Rybelsus), aprovada apenas para diabetes tipo 2⁶.

Analistas preveem que o orforglipron poderá ser aprovado rapidamente pela FDA até o final do ano.

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Um comprimido de semaglutida de 25 mg para obesidade² também está caminhando para aprovação, com uma decisão da FDA esperada para este ano. Nos testes, o comprimido de semaglutida em altas doses resultou em perda de peso de 13,6% em 16 meses. Em comparação, a semaglutida injetável (Wegovy) e a tirzepatida (Zepbound) podem proporcionar uma perda média de peso de cerca de 15% e 20% em adultos, respectivamente.

“Agonistas do receptor GLP-1 orais de pequena molécula podem atenuar as limitações das terapias com peptídeos GLP-1, mantendo suas propriedades biológicas”, escreveram Wharton e co-autores. “Esses agentes podem ser passíveis de armazenamento, distribuição e administração mais fáceis.”

Eles acrescentaram que muitos pacientes preferem uma opção oral aos injetáveis, que é como a maioria dos agentes GLP-1 é formulada.

“Tais vantagens, teoricamente, podem aumentar o acesso a terapias baseadas em GLP-1 e a benefícios mais amplos para a saúde⁷ associados ao seu uso, permitindo que os pacientes selecionem uma formulação alinhada às suas necessidades”, escreveram os autores do estudo.

O orforglipron também está sendo testado para diabetes tipo 2⁶, hipertensão⁸, osteoartrite⁹ e apneia obstrutiva do sono¹⁰.

No artigo publicado, os pesquisadores descrevem a investigação do orforglipron como tratamento para obesidade².

No estudo ATTAIN-1, de fase 3, multinacional, randomizado¹¹ e duplo-cego, examinou-se a segurança e a eficácia do orforglipron uma vez ao dia nas doses de 6 mg, 12 mg ou 36 mg, em comparação com placebo⁴ (atribuídos aos participantes na proporção de 3:3:3:4) como adjuvante à dieta saudável e à atividade física por 72 semanas. A dose de orforglipron foi iniciada com 1 mg e, em seguida, aumentada a cada 4 semanas. Os participantes foram instruídos a manter uma dieta saudável e balanceada, sem déficit calórico específico.

O estudo randomizou 3.127 participantes em 137 centros em nove países. Todos deveriam apresentar obesidade² sem diabetes⁵, com índice de massa corporal¹² (IMC¹³) igual ou superior a 30 ou IMC¹³ de 27 a inferior a 30 com pelo menos uma complicação relacionada à obesidade² (incluindo hipertensão⁸, dislipidemia, doença cardiovascular ou apneia obstrutiva do sono¹⁰), e histórico de pelo menos uma tentativa malsucedida de dieta para perda de peso relatada pelo paciente.

A idade média dos participantes foi de 45 anos, 64,2% eram mulheres e 56,5% eram brancos. No início do estudo, o peso corporal médio era de 103,2 kg, o IMC¹³ médio era de 37 e 36% apresentavam pré-diabetes¹⁴. Pacientes com diabetes⁵ foram excluídos.

O desfecho primário foi a variação percentual no peso corporal desde o início até a semana 72, avaliada de acordo com a estimativa do regime de tratamento na população com intenção de tratar.

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A alteração média no peso corporal da linha de base até a semana 72 foi de -7,5% (intervalo de confiança [IC] de 95%, -8,2 a -6,8) com 6 mg de orforglipron, -8,4% (IC de 95%, -9,1 a -7,7) com 12 mg de orforglipron e -11,2% (IC de 95%, -12,0 a -10,4) com 36 mg de orforglipron, em comparação com -2,1% (IC de 95%, -2,8 a -1,4) com placebo⁴ (P <0,001 para todas as comparações com placebo⁴).

Entre os pacientes no grupo de orforglipron 36 mg, 54,6% apresentaram redução de 10% ou mais do peso, 36,0% apresentaram redução de 15% ou mais e 18,4% apresentaram redução de 20% ou mais, em comparação com 12,9%, 5,9% e 2,8% dos pacientes no grupo placebo⁴, respectivamente.

Além da perda de peso, o orforglipron melhorou significativamente fatores de risco cardiometabólico em comparação com o placebo⁴, incluindo circunferência abdominal, pressão arterial sistólica¹⁵, níveis de triglicerídeos e de colesterol¹⁶ não HDL¹⁷, proteína C-reativa de alta sensibilidade, relação cintura-altura, hemoglobina glicada¹⁸, glicemia de jejum¹⁹ e insulina²⁰ de jejum.

Até 83,7% dos pacientes com pré-diabetes¹⁴ no início do estudo atingiram normoglicemia com orforglipron, em comparação com 44,6% com placebo⁴.

Em um subgrupo de 171 pacientes submetidos à absorciometria por raio-X de dupla energia para avaliar alterações na composição corporal, 73,1% da redução do peso corporal nos grupos que receberam orforglipron foi devido à perda de massa gorda²¹ e 26,9% à perda de massa magra²². Eles também apresentaram reduções médias de 13,8% na massa gorda²¹ corporal total, 4,5% na massa magra²² e 19% na massa gorda²¹ visceral, em comparação com uma redução de 1,7% e aumentos de 0,3% e 7,4% com placebo⁴, respectivamente.

Os eventos adversos mais comuns com orforglipron foram efeitos gastrointestinais, incluindo náusea²³, constipação²⁴, diarreia²⁵, vômito²⁶ e dispepsia²⁷. Como esperado com um agente GLP-1, os eventos gastrointestinais foram, em sua maioria, de gravidade leve a moderada e ocorreram principalmente durante o escalonamento da dose. Eventos graves ocorreram em 3,8% a 5,5% dos grupos que receberam orforglipron e 4,9% daqueles que receberam placebo⁴.

No geral, 10% dos pacientes com a dose mais alta interromperam o tratamento devido a eventos adversos, em comparação com 5% a 8% nas doses mais baixas e 2,7% com placebo⁴. Até 7% interromperam o tratamento com orforglipron devido a eventos adversos gastrointestinais, em comparação com menos de 1% dos pacientes que receberam placebo⁴.

“Pequenas moléculas podem se ligar a receptores fora do alvo, o que aumenta o potencial para efeitos adversos adicionais”, apontaram os pesquisadores. “Nenhum efeito desse tipo foi detectado no programa de desenvolvimento do orforglipron até o momento, e o perfil de segurança do orforglipron tem sido consistente com os agonistas do receptor GLP-1 peptídicos em ensaios clínicos²⁸ de fase III.”

O estudo concluiu que, em adultos com obesidade², o tratamento de 72 semanas com orforglipron levou a reduções significativamente maiores no peso corporal do que o placebo⁴; o perfil de eventos adversos foi consistente com o de outros agonistas do receptor GLP-1.