Novo medicamento experimental para obesidade promove perda de peso através da termogênese sem afetar o apetite

Um estudo publicado na revista Nature Metabolism apresenta um medicamento experimental inovador para o tratamento da obesidade¹ que atua através de um mecanismo completamente novo: estimula as células² do tecido adiposo³ a gastar energia para produzir calor sem afetar o apetite ou o sistema nervoso central⁴.

O composto, denominado SANA (do inglês salicylate-based nitroalkene), demonstrou em testes pré-clínicos ser capaz tanto de prevenir o ganho de peso em animais submetidos a dieta hiperlipídica quanto de tratar a obesidade¹ já estabelecida, revertendo disfunções metabólicas associadas como resistência à insulina⁵ e esteatose hepática⁶.

“Observamos perda de peso e melhora da glicemia⁷ nos voluntários obesos que participaram do ensaio clínico de fase 1. Mas esse resultado não é conclusivo, pois foi um grupo pequeno e o objetivo era avaliar se o composto é seguro e bem tolerado. Pretendemos iniciar ainda este ano o estudo de fase 2 – este sim desenhado para testar a eficácia no tratamento da obesidade”, explica Carlos Escande, pesquisador do Institut Pasteur de Montevideo (Uruguai) e coordenador da pesquisa.

Um derivado do salicilato com ação inesperada

O SANA é um derivado modificado do salicilato – composto químico com propriedades analgésicas e anti-inflamatórias encontrado naturalmente em plantas e que deu origem a medicamentos como a aspirina. Inicialmente, o grupo de Escande buscava desenvolver uma droga anti-inflamatória testando diversas modificações químicas na molécula de salicilato.

“Queríamos que o precursor utilizado fosse o mais seguro possível. E o salicilato é a droga que se conhece há mais tempo, muitas pessoas consomem seus derivados diariamente. Contudo, observamos que, em vez de proteger contra a inflamação⁸, a molécula que sintetizamos protege contra a obesidade¹ induzida por dieta”, relata o pesquisador.

Resultados promissores em modelos animais

Os pesquisadores utilizaram dois modelos experimentais distintos para avaliar a eficácia do SANA:

• Prevenção da obesidade¹: quando administrado concomitantemente ao início de uma dieta rica em gordura⁹, o SANA preveniu completamente o ganho de peso em camundongos, enquanto os animais do grupo controle engordaram entre 40% e 50% ao longo de oito semanas.
• Tratamento da obesidade¹ estabelecida: em animais já obesos, três semanas de tratamento resultaram em perda de 20% da massa corporal, redução da glicemia⁷, melhora da sensibilidade à insulina¹⁰ e diminuição da gordura⁹ acumulada no fígado¹¹.

Leia sobre "Tratamento da obesidade¹", "Metabolismo¹²: como ele influencia na perda e no ganho de peso" e "Termogênicos: prós e contras".

Mecanismo de ação inovador: termogênese independente de UCP1

A investigação do mecanismo de ação contou com a colaboração de nove pesquisadores brasileiros de instituições como Unicamp, USP e UFRJ, com apoio da FAPESP através de três projetos de pesquisa.

Os experimentos revelaram que o SANA representa uma nova classe de medicamentos antiobesidade, pois ativa a termogênese através de um mecanismo não convencional. Diferentemente do processo termogênico clássico mediado pela proteína UCP1 nas mitocôndrias¹³, o SANA induz os adipócitos¹⁴ a utilizarem o “ciclo fútil da creatina” para produzir calor.

“Fizemos testes com camundongos deficientes para a UCP1 [modificados geneticamente para não expressar a proteína] e comprovamos que SANA ativa a termogênese nesses animais mesmo na ausência de UCP1 e em condição de termoneutralidade, ou seja, sem exposição ao frio”, detalha William Festuccia, professor do Instituto de Ciências Biomédicas da USP.

Neste mecanismo alternativo, a creatina (um composto formado pelos aminoácidos arginina, glicina e metionina) é repetidamente convertida em fosfocreatina e reconvertida em creatina, consumindo ATP¹⁵ e dissipando energia na forma de calor.

Segurança e especificidade de ação

Um aspecto crucial do SANA é sua ação específica no tecido adiposo³, sem efeitos no sistema nervoso central⁴ ou digestivo. “Termogênicos mais antigos, como dinitrofenol, têm efeito sobre as mitocôndrias¹³ do corpo inteiro, causando uma grande elevação da temperatura e sobrecarga ao sistema cardiovascular¹⁶. Mas, no caso de SANA, só há ação nas mitocôndrias¹³ do tecido¹⁷ adiposo”, esclarece Festuccia.

O impacto na temperatura corporal é pequeno e não representa risco significativo à saúde¹⁸, diferentemente de termogênicos anteriores que causavam elevação perigosa da temperatura corporal.

Potencial para terapia combinada¹⁹

Marcelo Mori, pesquisador do Instituto de Biologia da Unicamp que coordenou experimentos sobre o mecanismo de ação, destaca o potencial do SANA para uso em combinação com outros tratamentos: “O fato de ser uma molécula pequena e de agir por um mecanismo totalmente diferente permite a combinação de SANA com outras substâncias já usadas no tratamento da obesidade¹, como os análogos de GLP-1 [semaglutida e similares].”

Esta combinação seria particularmente vantajosa, pois “quando reduzimos a ingestão de alimentos, nosso corpo tende a diminuir o metabolismo¹². Para evitar esse efeito platô, seria interessante aliar uma molécula que inibe o apetite a outra que promove o gasto calórico”, explica Mori.

Além disso, enquanto os análogos de GLP-1 podem promover perda de massa magra²⁰, algo problemático especialmente para idosos, o SANA oferece uma alternativa com mecanismo de ação complementar.

Próximos passos

Com os resultados promissores da fase 1 confirmando a segurança do composto em humanos e sugerindo efeitos metabólicos benéficos, os pesquisadores se preparam para iniciar o ensaio clínico de fase 2 ainda em 2025. Este estudo será especificamente desenhado para avaliar a eficácia do SANA no tratamento da obesidade¹ em um número maior de participantes.

O desenvolvimento do SANA representa um avanço significativo na busca por novas opções terapêuticas para a obesidade¹, oferecendo um mecanismo de ação único que pode complementar as estratégias existentes e beneficiar pacientes que não respondem adequadamente aos tratamentos atuais.

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Confira a seguir o resumo do artigo publicado.

Um derivado nitroalqueno do salicilato, SANA, induz a termogênese dependente de creatina e promove a perda de peso

O surgimento de agonistas do peptídeo-1 semelhante ao glucagon²¹ representa um avanço notável no tratamento farmacológico da obesidade¹, mas abordagens complementares são essenciais. Por meio da descoberta de fármacos fenotípicos²², desenvolveu-se pequenas moléculas promissoras contendo nitroalqueno para disfunções metabólicas relacionadas à obesidade¹.

Neste estudo, apresentou-se SANA, um derivado nitroalqueno do salicilato, demonstrando eficácia notável em modelos pré-clínicos de obesidade¹ induzida por dieta. SANA reduz a esteatose hepática⁶ e a resistência à insulina⁵ ao melhorar a respiração mitocondrial e aumentar o gasto energético dependente de creatina no tecido adiposo³, funcionando efetivamente em condições termoneutras e independentemente da atividade da proteína desacopladora 1 e da AMPK.

Finalmente, conduziu-se um ensaio clínico de fase 1A/B, randomizado²³, duplo-cego e controlado por placebo²⁴, que consistiu em duas partes, cada uma com quatro braços: (A) doses únicas crescentes (200-800 mg) em voluntários saudáveis magros; (B) doses múltiplas crescentes (200-400 mg por dia durante 15 dias) em voluntários saudáveis com sobrepeso²⁵ ou obesidade¹.

O desfecho primário avaliou a segurança e a tolerabilidade. Os desfechos secundários e exploratórios incluíram farmacocinética, tolerabilidade, peso corporal e marcadores metabólicos.

O SANA apresenta boa segurança e tolerabilidade, além de apresentar efeitos benéficos no peso corporal e no controle glicêmico em até 2 semanas de tratamento. No geral, o SANA parece ser um ativador de primeira linha do gasto energético dependente de creatina e da termogênese, destacando seu potencial como candidato terapêutico para a ‘diabesidade’.

Fontes:
Nature Metabolism, publicação em 17 de junho de 2025.
Agência Fapesp, notícia publicada em 17 de junho de 2025.