Riscos e benefícios dos agentes GLP-1 são mais amplos do que se pensava anteriormente
Medicamentos de sucesso para obesidade1, como o Ozempic, foram celebrados por sua capacidade de promover a perda de peso e tratar uma gama surpreendente de outras condições, de problemas cardíacos à doença de Parkinson2. Agora, uma análise de dados de quase 2 milhões de pessoas está revelando insights sobre os efeitos desses medicamentos – incluindo os riscos que eles representam.
As descobertas, publicadas na revista Nature Medicine, confirmam que esses medicamentos, chamados agonistas do receptor do peptídeo 1 semelhante ao glucagon3 (GLP-1), oferecem mais do que apenas benefícios para perda de peso. Mas o trabalho destaca riscos recentemente reconhecidos dos medicamentos, incluindo uma maior probabilidade de desenvolver artrite4 e uma condição potencialmente mortal chamada pancreatite5.
Alguns pesquisadores dizem que o estudo não tem detalhes suficientes para tirar conclusões sólidas sobre os benefícios e riscos dos medicamentos. “Uma coisa é um benefício ou dano ser ‘associado’ ao uso de GLP-1, outra coisa é se ele muda muito o risco”, diz Randy Seeley, especialista em obesidade1 da Escola Médica da Universidade de Michigan em Ann Arbor, que não estava envolvido na pesquisa.
“No entanto, acho que esse é o tipo de dado que ajudará a orientar o uso desses medicamentos no mundo real”, diz Seeley, que foi consultor e recebeu financiamento de empresas que desenvolvem medicamentos para obesidade1.
O estudo observacional de 175 resultados de saúde6 usando dados do Veterans Affairs (VA) para quase 2 milhões de indivíduos revelou que, em uma mediana de 3,68 anos, adultos com diabetes tipo 27 que adicionaram um agente GLP-1 ao seu plano de tratamento tiveram riscos significativamente reduzidos para 42 resultados diversos, riscos aumentados para 19 resultados e nenhuma associação com 114 resultados em comparação com o tratamento usual, relataram Ziyad Al-Aly, MD, da Washington University em St. Louis, e colegas.
“Os resultados podem ser úteis para informar o tratamento clínico, melhorar a farmacovigilância e orientar o desenvolvimento de pesquisas clínicas e mecanicistas para avaliar os amplos efeitos pleiotrópicos dos agonistas do receptor GLP-1”, escreveram os pesquisadores.
Os agentes GLP-1 “têm uma rede intrincada de vários efeitos”, disse Al-Aly em uma coletiva de imprensa. Por exemplo, a análise mostrou que o uso de agonistas de GLP-1 foi associado a uma redução de risco de 5% em distúrbios neurocognitivos, impulsionado por uma redução de 8% no risco de demência8 e um risco 12% menor de doença de Alzheimer9.
“É fraco, mas não é nulo”, disse Al-Aly sobre a relação com Alzheimer10, acrescentando que essa descoberta “ainda é bem-vinda”, dado o número limitado de tratamentos para a doença.
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Também houve reduções em outros resultados relacionados ao sistema nervoso12, incluindo:
- Transtornos por uso de álcool: HR 0,89 (IC 95% 0,86-0,92)
- Transtornos por uso de cannabis: HR 0,88 (IC 95% 0,83-0,93)
- Transtornos por uso de estimulantes: HR 0,84 (IC 95% 0,78-0,91)
- Transtornos por uso de opioides: HR 0,87 (IC 95% 0,82-0,92)
- Ideação suicida, tentativa de suicídio ou automutilação intencional: HR 0,90 (IC 95% 0,86-0,94)
- Bulimia13: HR 0,81 (IC 95% 0,77-0,84)
- Esquizofrenia14 e outros transtornos psicóticos: HR 0,82 (IC 95% 0,76-0,89)
- Convulsões: HR 0,90 (IC 95% 0,85-0,95)
Riscos de infecções15 graves, incluindo um risco reduzido de 12% para infecções15 bacterianas, foram menores em pacientes tomando medicamentos GLP-1. Os pesquisadores também encontraram riscos reduzidos para septicemia16, pneumonia17, pneumonite18, pneumonite18 por aspiração, complicações respiratórias pós-procedimento, derrame19 pleural, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) e insuficiência respiratória20.
Com reduções de risco de 8% para coagulopatia e distúrbios de coagulação21 até 18% para hipertensão22 pulmonar, os medicamentos GLP-1 também foram associados a um risco reduzido para outras condições, incluindo embolia23 pulmonar aguda, trombose venosa profunda24, flebite25 crônica e sequelas26 pós-trombóticas27.
Como esperado, o uso de agonistas de GLP-1 também foi associado a um risco reduzido de infarto do miocárdio28 em 9%, parada cardíaca em 22%, insuficiência cardíaca29 incidente30 em 11%, acidente vascular cerebral31 isquêmico32 em 7% e acidente vascular cerebral31 hemorrágico33 em 14%.
Os agonistas de GLP-1 também foram associados a um risco 12% reduzido para lesão34 renal35 aguda e risco 3% menor para doença renal35 crônica. Outras reduções de risco com o uso de medicamentos GLP-1 se estenderam à anemia36, dor muscular, insuficiência hepática37, doença inflamatória intestinal e câncer38 de fígado39.
Al-Aly disse que a ampla gama de reduções de risco provavelmente foi impulsionada por dois mecanismos principais de ação – o primeiro sendo uma redução na obesidade1, “a mãe de todos os males”, disse ele. “Ao tratar a obesidade1 de forma eficaz usando agonistas do receptor de GLP-1, você vê efeitos benéficos que estão além da redução no IMC40.”
Os agentes de GLP-1 também podem suprimir áreas do cérebro41 envolvidas no controle de impulso e na sinalização de recompensa, explicando alguns dos benefícios psiquiátricos, como redução dos desejos por tabaco, álcool, cannabis e opioides. “O que se destacou para mim foi um efeito consistente em transtornos de dependência”, diz Al-Aly.
Os medicamentos ainda têm propriedades anti-inflamatórias e um efeito estabilizador na função endotelial, o que pode estar gerando benefícios cardiovasculares, ele acrescentou.
Os resultados benéficos associados a esses agentes podem variar de acordo com a dosagem e a formulação, disse Al-Aly. “Este campo é muito, muito ativo e há muita coisa em andamento. Se agonistas duplos (como tirzepatida) ou mesmo agonistas triplos poderiam ter um efeito mais potente ainda está para ser descoberto.”
Pessoas sem diabetes11 e obesidade1 provavelmente não experimentariam muitos desses benefícios, ele observou. Os agentes também vêm com efeitos colaterais42 significativos, ele ressaltou.
Por exemplo, esses medicamentos foram associados a um aumento de 11% no risco de artrite4 e a um risco 146% maior de pancreatite5 aguda induzida por medicamentos – uma inflamação43 do pâncreas44 que pode levar a complicações fatais. Esses são riscos recentemente destacados.
Muitos riscos estavam relacionados ao trato gastrointestinal, incluindo dor abdominal, náusea45 e vômito46, doença do refluxo gastroesofágico47, gastrite48, gastroenterite49 não infecciosa, gastroparesia50, diverticulose51 e diverticulite52.
Outros riscos incluíam hipotensão53, síncope54, distúrbios do sono, dores de cabeça55, artralgia56, tendinite57 e sinovite58, nefrite59 intersticial60 e nefrolitíase.
Os dados para a análise vieram de registros eletrônicos de saúde6 do VA, que incluíam 215.970 novos usuários de medicamentos GLP-1 com diabetes tipo 27 e 1.203.097 pacientes que receberam tratamento usual para diabetes11 com agentes anti-hiperglicêmicos não GLP-1 de outubro de 2017 a dezembro de 2023. Os pesquisadores não examinaram os efeitos dentro da classe comparando diferentes agentes GLP-1.
“Esses dados são muito valiosos”, diz Randy Seeley. Mas ele adverte que o estudo não combinou os participantes para fatores como idade e estilo de vida, com o tipo de tratamento sendo a única diferença entre os grupos. Sem mais informações, é difícil descartar diferenças inerentes entre os grupos que poderiam distorcer os resultados, ele diz.
Também, as descobertas foram baseadas em veteranos militares que eram mais velhos e predominantemente brancos, e podem não se aplicar a outras populações.
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Confira a seguir o resumo do artigo publicado.
Mapeando a eficácia e os riscos dos agonistas do receptor GLP-1
Os agonistas do receptor do peptídeo 1 semelhante ao glucagon3 (GLP-1RAs) estão sendo cada vez mais usados para tratar diabetes11 e obesidade1. No entanto, sua eficácia e riscos ainda não foram sistematicamente avaliados em um conjunto abrangente de possíveis resultados de saúde6.
Neste estudo, usou-se os bancos de dados do Departamento de Assuntos de Veteranos dos EUA para criar uma coorte61 de pessoas com diabetes11 que iniciaram GLP-1RA (n = 215.970) e as comparar com aquelas que iniciaram sulfonilureias62 (n = 159.465), inibidores da dipeptidil peptidase 4 (DPP4) (n = 117.989) ou inibidores do cotransportador de sódio-glicose63-2 (SGLT2) (n = 258.614), um grupo de controle composto por uma proporção igual de indivíduos que iniciaram sulfonilureias62, inibidores de DPP4 e inibidores de SGLT2 (n = 536.068) e um grupo de controle de 1.203.097 indivíduos que continuaram usando anti-hiperglicêmicos não-GLP-1RA (tratamento usual).
Foi usada uma abordagem de descoberta para mapear sistematicamente um atlas64 das associações do uso de GLP-1RA versus cada comparador com 175 resultados de saúde6.
Comparado ao tratamento usual, o uso de GLP-1RA foi associado a um risco reduzido de uso de substâncias e transtornos psicóticos, convulsões, transtornos neurocognitivos (incluindo doença de Alzheimer9 e demência8), transtornos de coagulação21, transtornos cardiometabólicos, doenças infecciosas e várias condições respiratórias.
Houve um risco aumentado de transtornos gastrointestinais, hipotensão53, síncope54, transtornos artríticos, nefrolitíase, nefrite59 intersticial60 e pancreatite5 induzida por medicamentos associados ao uso de GLP-1RA em comparação ao tratamento usual.
Os resultados fornecem insights sobre os benefícios e riscos dos GLP-1RAs e podem ser úteis para informar o tratamento clínico e orientar agendas de pesquisa.
Fontes:
Nature Medicine, publicação em 20 de janeiro de 2025.
MedPage Today, notícia publicada em 20 de janeiro de 2025.
Nature, notícia publicada em 20 de janeiro de 2025.