Medicamento para obesidade de dupla ação reconfigura circuitos cerebrais que controlam o apetite

Um medicamento dois em um que modula as vias neurais envolvidas no apetite e na recompensa pode revelar-se mais eficaz e duradouro do que os atuais medicamentos para perda de peso disponíveis no mercado.

O cérebro¹ é responsável por regular o quanto se come e quantas calorias² são queimadas ao longo do dia, mas na obesidade³ esse equilíbrio é perturbado, causando ganho de peso.

Até alguns anos atrás, a estratégia mais eficaz para perda de peso sustentada era a cirurgia. Agora, os populares medicamentos antiobesidade semaglutida (vendido sob os nomes Ozempic e Wegovy) e tirzepatida (vendido como Mounjaro) estão se tornando quase tão eficazes quanto a cirurgia para provocar perda de peso.

Esses medicamentos são baseados em um peptídeo produzido no intestino chamado GLP-1 e atuam nos receptores de GLP-1 no cérebro¹ para suprimir a alimentação. No entanto, estes medicamentos são caros, muito procurados e produzem resultados variáveis – impulsionando a necessidade de mais opções de tratamento da obesidade³.

Em um novo estudo publicado na revista Nature, pesquisadores descrevem como a combinação de um ativador do receptor de GLP-1 com outro medicamento que atua no cérebro¹ pode ser um tratamento eficaz para a obesidade³.

O candidato a medicamento visa tanto o receptor de GLP-1 quanto o receptor NMDA, um canal iônico encontrado nas células⁴ do cérebro¹ que foi associado à obesidade³ em 2015. Na época, pequenas moléculas que bloqueavam o receptor NMDA não pareciam promissoras para desenvolvedores de medicamentos para obesidade³, porque esse tipo de composto, que inclui o medicamento para festas e antidepressivo cetamina, está repleto de efeitos colaterais⁵ prejudiciais.

Mas Christoffer Clemmensen, especialista em metabolismo⁶ da Universidade de Copenhagen, viu um caminho a seguir. Ele especulou que seria possível contornar os riscos de segurança fundindo um bloqueador do receptor NMDA com um imitador de hormônio⁷ intestinal que atua apenas nos neurônios⁸ que regulam o apetite.

Leia sobre "Como funciona o controle do apetite", "Tratamento da obesidade³" e "Obesidade³ mórbida".

Para tornar isso realidade, Clemmensen e seus colegas anexaram um peptídeo que se parece com o hormônio⁷ GLP-1 a uma pequena molécula, a dizocilpina (também chamada MK-801), que bloqueia o receptor NMDA. A dizocilpina foi descoberta na década de 1980 por pesquisadores da empresa farmacêutica Merck & Co., mas depois foi abandonada.

Clemmensen e a equipe observaram que, em camundongos e ratos, os neurônios⁸ amantes do GLP-1 no cérebro¹ absorveriam esse conjugado peptídeo-fármaco⁹ e, em seguida, soltariam a carga útil da dizocilpina para bloquear o receptor NMDA. (Alguns membros da equipe trabalham na Novo Nordisk, que fabrica semaglutida, embora Clemmensen diga que esta foi uma colaboração acadêmica e não comercial.)

“Esta é uma forma realmente criativa de otimizar a perda de peso”, diz Darleen Sandoval, fisiologista da Universidade do Colorado em Aurora. “O panorama geral aqui é até onde avançamos em termos de sermos capazes de direcionar o cérebro¹ para tratar a obesidade”, acrescenta Sandoval, co-autor de um comentário que acompanhou a publicação do estudo.

O tratamento de ratos apenas com dizocilpina causou efeitos colaterais⁵ como superaquecimento e excesso de movimento. O conjugado peptídeo-fármaco⁹ era mais seguro e oferecia benefícios de perda de peso semelhantes ao tratamento de ratos apenas com semaglutida.

Onde o conjugado brilhou foi em camundongos pré-dosados com semaglutida: quando os animais atingiram um patamar de perda de peso com aquele medicamento, administrar-lhes o conjugado como um tratamento complementar reduziu ainda mais sua massa corporal.

“É competitivo com as melhores terapias atuais do mercado”, diz Clemmensen. “Possivelmente, podemos superá-las.”

Como próximo passo, Clemmensen e alguns colegas fundaram a Ousia Pharma, para levar um candidato a medicamento relacionado para ensaios clínicos¹⁰. Este potencial terapêutico, denominado OP-216, tem o benefício adicional de também imitar o GIP além do GLP-1, diz Clemmensen. “Poderemos estar na prática clínica em 2025”, acrescenta.

O sucesso da atual safra de medicamentos contra a obesidade³ estabeleceu um padrão elevado para a terapêutica¹¹ da próxima geração. Mas “há definitivamente espaço para mais medicamentos e alvos”, afirma Ruth Loos, geneticista da obesidade³ da Universidade de Copenhagen que co-liderou o estudo genético de 2015 que ligou o receptor NMDA à obesidade³. Nem todo mundo perde peso usando as opções disponíveis atualmente. E os imitadores de hormônios intestinais precisam ser tomados continuamente para surtir efeito.

Loos, que também prestou consultoria para a indústria farmacêutica, não esteve envolvida no desenvolvimento do mais recente conjugado peptídeo-fármaco⁹, mas espera que isso encoraje outros a procurar formas inovadoras de tratar a obesidade³. Dezenas de medicamentos para perda de peso já estão na prática clínica – muitos deles direcionados ao GLP-1 e GIP – e os desenvolvedores de medicamentos estão à procura de agentes emergentes, especialmente considerando que o mercado de medicamentos para perda de peso está previsto para valer até US$ 100 bilhões até 2030.

Em 2035, prevê-se que mais de metade dos adultos em todo o mundo serão obesos. Tratá-los com medicamentos para obesidade³ poderia conferir vantagens mais amplas à saúde¹², como benefícios cardiovasculares e anti-inflamatórios. Estão também em curso ensaios destes medicamentos para doenças renais, doenças de Parkinson e Alzheimer¹³ e comportamentos relacionados com dependência, como beber e fumar.

“Nem todos esses testes serão bem-sucedidos”, diz Daniel Drucker, endocrinologista¹⁴ do Hospital Mount Sinai em Toronto, Canadá, que ajudou a desvendar o papel dos hormônios intestinais como o GLP-1 e o GIP na obesidade³. Mas ensaios suficientes podem dar certo para remodelar o cenário terapêutico, acrescenta. “Vai ser fascinante assistir.”

“Quando comecei a trabalhar com obesidade³ em 2013, não havia interesse nisso”, diz Clemmensen. Neste momento, acrescenta ele, toda a atividade é um pouco selvagem.

Veja também sobre "O perigo dos remédios para emagrecer" e "Usos e abusos dos anorexígenos¹⁵".

Confira o resumo do artigo publicado por Clemmensen e equipe.

Antagonismo do receptor NMDA dirigido por GLP-1 para tratamento da obesidade³

O receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) é um canal catiônico ativado por glutamato que é crítico para muitos processos no cérebro¹. Estudos de associação de todo o genoma sugerem que a neurotransmissão glutamatérgica e a plasticidade sináptica mediada pelo receptor NMDA são importantes para a homeostase do peso corporal.

Neste estudo, relatou-se a engenharia e o desenvolvimento pré-clínico de uma molécula bimodal que integra o antagonismo do receptor NMDA com o agonismo do receptor do peptídeo-1 semelhante ao glucagon¹⁶ (GLP-1) para reverter efetivamente a obesidade³, hiperglicemia¹⁷ e dislipidemia em modelos de roedores com doenças metabólicas.

A entrega dirigida por GLP-1 do antagonista¹⁸ do receptor NMDA MK-801 afeta a neuroplasticidade no hipotálamo¹⁹ e no tronco cerebral²⁰. É importante ressaltar que o direcionamento de MK-801 para regiões cerebrais que expressam o receptor de GLP-1 contorna os efeitos fisiológicos e comportamentais adversos associados à monoterapia com MK-801.

Em resumo, essa abordagem demonstra a viabilidade do uso de direcionamento mediado por peptídeos para alcançar a modulação do receptor ionotrópico específico da célula²¹ e destaca o potencial terapêutico do agonismo do receptor de GLP-1 e do antagonismo do receptor NMDA unimolecular misto para o tratamento seguro e eficaz da obesidade³.

Fontes:
Nature, publicação em 15 de maio de 2024.
Nature, notícia publicada em 15 de maio de 2024.