O câncer cerebral prospera sequestrando mecanismos para aumentar a força das sinapses

O câncer¹ resulta frequentemente da desregulação dos mecanismos celulares normais, porque as células² tumorais podem cooptar tais processos para aumentar a sua própria sobrevivência³, proliferação e capacidade de invasão.

Um grande esforço tem sido feito para desenvolver terapias que visem estes processos, com o objetivo de retardar o crescimento das células² tumorais, reduzindo a sua proliferação ou matando-as.

No entanto, muitos cânceres – particularmente os do cérebro⁴ – não foram visados com sucesso por esta abordagem, o que sugere que outros fatores estão envolvidos na mediação da progressão do câncer¹.

Em um novo estudo publicado na revista Nature, pesquisadores revelam que o câncer¹ cerebral aproveita um tipo inesperado de processo celular.

Segundo eles, conexões sinápticas entre células² cancerígenas e neurônios⁵ podem impulsionar o crescimento do tumor⁶. Análises de tumores cerebrais revelam como as células² cancerígenas aumentam a força das sinapses com os neurônios⁵ para promover a sobrevivência³ do tumor⁶.

Leia sobre "Tumores cerebrais: quais os tipos principais" e "O glioma e as suas características".

Confira o resumo do artigo a seguir.

Sinapses do glioma recrutam mecanismos de plasticidade adaptativa

O papel do sistema nervoso⁷ na regulação do câncer¹ é cada vez mais apreciado. Nos gliomas, a atividade neuronal impulsiona a progressão do tumor⁶ através de fatores de sinalização parácrina, como a neuroligina-3 e o fator neurotrófico derivado do cérebro⁴ (BDNF), e também através de sinapses eletrofisiologicamente funcionais entre neurônios⁵ e gliomas mediadas por receptores de AMPA (ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol propiônico).

A consequente despolarização da membrana celular⁸ do glioma impulsiona a proliferação tumoral. No cérebro⁴ saudável, a secreção de BDNF regulada pela atividade promove a plasticidade adaptativa da conectividade e da força sinápticas.

Neste estudo, mostrou-se que as sinapses malignas exibem plasticidade semelhante regulada pelo BDNF. Sinalizando através do receptor da tropomiosina relacionada à quinase B16 (TrkB) para a CAMKII (proteína quinase dependente de cálcio/calmodulina), o BDNF promove o tráfego do receptor de AMPA para a membrana celular⁸ do glioma, resultando em aumento da amplitude das correntes evocadas pelo glutamato nas células² malignas.

Ligando a plasticidade da força sináptica do glioma ao crescimento do tumor⁶, o controle optogenético graduado do potencial da membrana do glioma demonstra que uma maior amplitude da corrente despolarizante promove aumento da proliferação do glioma.

Essa potencialização da força sináptica maligna compartilha características mecanísticas com a plasticidade sináptica que contribui para a memória e o aprendizado no cérebro⁴ saudável.

A sinalização BDNF-TrkB também regula o número de sinapses neurônio-glioma. A revogação da secreção de BDNF regulada pela atividade do microambiente cerebral ou a perda da expressão da TrkB do glioma inibem fortemente a progressão do tumor⁶.

O bloqueio da TrkB anula genética ou farmacologicamente esses efeitos do BDNF nas sinapses do glioma e prolonga substancialmente a sobrevivência³ em modelos de xenoenxerto de glioblastoma pediátrico e glioma pontino intrínseco difuso.

Juntos, esses achados indicam que a sinalização BDNF-TrkB promove a plasticidade sináptica maligna e aumenta a progressão do tumor⁶.

Cérebro⁴ e corpo estão mais interligados do que imaginávamos

Analisando o contexto mais amplo, esse e outros estudos implicam que o cérebro⁴ e o corpo estão mais interligados do que antes se imaginava. Uma série de distúrbios que antes se pensava não terem nada a ver com o cérebro⁴ estão, na verdade, intimamente ligados à atividade do sistema nervoso⁷.

Durante décadas, os cientistas pensaram no cérebro⁴ como o bem mais valioso – e, consequentemente, mais bem guardado – do corpo. Trancado em segurança atrás de uma barreira biológica, longe da agitação do resto do corpo, estava amplamente livre da devastação dos germes invasores, das batalhas travadas pelo sistema imunológico⁹ e da constante agitação das células².

Então, há cerca de 20 anos, alguns pesquisadores começaram a fazer uma pergunta herética: será que o cérebro⁴ é realmente tão isolado? A resposta, de acordo com um conjunto crescente de evidências, é não – e tem implicações importantes tanto para a ciência como para os cuidados de saúde¹⁰.

A lista de doenças cerebrais associadas a alterações em outras partes do corpo é longa e crescente. Mudanças na composição dos microrganismos residentes no intestino, por exemplo, têm sido associadas a doenças como o Parkinson e a doença dos neurônios⁵ motores. Alguns pesquisadores pensam que certas infecções¹¹ podem provocar o aparecimento da doença de Alzheimer¹²; há também uma teoria de que a infecção¹³ durante a gravidez¹⁴ pode levar ao transtorno do espectro autista em bebês¹⁵.

O efeito é bidirecional. Há uma longa lista de sintomas¹⁶ que normalmente não são vistos como distúrbios do sistema nervoso⁷, nos quais o cérebro⁴ e os processos neurais que o conectam ao corpo desempenham um papel importante. Por exemplo, o desenvolvimento de febre¹⁷ é influenciado por uma população de neurônios⁵ que controlam a temperatura corporal e o apetite. O efeito do cérebro⁴ no corpo é sublinhado pela descoberta de que estimular uma região específica do cérebro⁴ em ratos pode “lembrar” o corpo de crises anteriores de inflamação¹⁸ – e reproduzi-las.

A lista continua. Há cada vez mais evidências de que o câncer¹ usa os nervos para crescer e se espalhar. No estudo citado no início deste texto, publicado na revista Nature, Michelle Monje e seus colegas mostraram como alguns cânceres cerebrais consolidam ligações com neurônios⁵ que melhoram a sua progressão. Enquanto isso, Jonathan Lovelace e seus colegas exploram a via neural que pode causar uma queda na pressão arterial¹⁹ e desmaios. Isso compreende um grupo de nervos que se projetam do coração²⁰ ao tronco cerebral²¹.

Estas descobertas e outras marcam uma mudança radical na nossa visão²² do sistema nervoso⁷, e os neurocientistas ainda estão apenas começando a explorar os seus impactos. Para realmente entender como o cérebro⁴ e o corpo estão emaranhados, pesquisadores de diversas áreas precisarão trabalhar juntos mais estreitamente. Em última análise, o objetivo deveria ser estudar a interação entre o cérebro⁴ e o corpo nos humanos. Isto exigirá métodos para acessar a função cerebral, como a ressonância magnética²³ funcional, como Emily Finn e seus colegas descreveram em uma perspectiva também publicada na Nature.

A interconectividade do cérebro⁴ e do corpo tem implicações tentadoras para a nossa capacidade de compreender e tratar doenças. Se algumas doenças cerebrais começam fora do cérebro⁴, então talvez as terapias para elas também possam chegar de fora. Os tratamentos que têm efeito através do sistema digestivo²⁴, do coração²⁰ ou de outros órgãos, por exemplo, seriam muito mais fáceis e menos invasivos de administrar do que aqueles que têm de atravessar a barreira hematoencefálica, a primeira linha de defesa do cérebro⁴ contra agentes patogênicos e outros insultos do organismo.

Na direção inversa, os efeitos das nossas emoções ou humor na nossa capacidade de recuperação de doenças também poderiam ser explorados. Há, por exemplo, um trabalho preliminar em andamento para testar se a estimulação de certas áreas do cérebro⁴ que respondem à recompensa e produzem sentimentos de positividade poderia melhorar a recuperação de doenças como ataques cardíacos. Talvez ainda mais excitante seja a possibilidade de que fazer alterações no nosso comportamento – para reduzir o stress, por exemplo – possa trazer benefícios semelhantes.

Para os neurocientistas, é hora de olhar além do cérebro⁴. E os médicos que tratam o corpo não devem presumir que o cérebro⁴ está acima do envolvimento – a sua atividade pode estar influenciando uma vasta gama de condições, desde infecções¹¹ ligeiras até obesidade²⁵ crônica.