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O câncer cerebral prospera sequestrando mecanismos para aumentar a força das sinapses

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O câncer1 resulta frequentemente da desregulação dos mecanismos celulares normais, porque as células2 tumorais podem cooptar tais processos para aumentar a sua própria sobrevivência3, proliferação e capacidade de invasão.

Um grande esforço tem sido feito para desenvolver terapias que visem estes processos, com o objetivo de retardar o crescimento das células2 tumorais, reduzindo a sua proliferação ou matando-as.

No entanto, muitos cânceres – particularmente os do cérebro4 – não foram visados com sucesso por esta abordagem, o que sugere que outros fatores estão envolvidos na mediação da progressão do câncer1.

Em um novo estudo publicado na revista Nature, pesquisadores revelam que o câncer1 cerebral aproveita um tipo inesperado de processo celular.

Segundo eles, conexões sinápticas entre células2 cancerígenas e neurônios5 podem impulsionar o crescimento do tumor6. Análises de tumores cerebrais revelam como as células2 cancerígenas aumentam a força das sinapses com os neurônios5 para promover a sobrevivência3 do tumor6.

Leia sobre "Tumores cerebrais: quais os tipos principais" e "O glioma e as suas características".

Confira o resumo do artigo a seguir.

Sinapses do glioma recrutam mecanismos de plasticidade adaptativa

O papel do sistema nervoso7 na regulação do câncer1 é cada vez mais apreciado. Nos gliomas, a atividade neuronal impulsiona a progressão do tumor6 através de fatores de sinalização parácrina, como a neuroligina-3 e o fator neurotrófico derivado do cérebro4 (BDNF), e também através de sinapses eletrofisiologicamente funcionais entre neurônios5 e gliomas mediadas por receptores de AMPA (ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol propiônico).

A consequente despolarização da membrana celular8 do glioma impulsiona a proliferação tumoral. No cérebro4 saudável, a secreção de BDNF regulada pela atividade promove a plasticidade adaptativa da conectividade e da força sinápticas.

Neste estudo, mostrou-se que as sinapses malignas exibem plasticidade semelhante regulada pelo BDNF. Sinalizando através do receptor da tropomiosina relacionada à quinase B16 (TrkB) para a CAMKII (proteína quinase dependente de cálcio/calmodulina), o BDNF promove o tráfego do receptor de AMPA para a membrana celular8 do glioma, resultando em aumento da amplitude das correntes evocadas pelo glutamato nas células2 malignas.

Ligando a plasticidade da força sináptica do glioma ao crescimento do tumor6, o controle optogenético graduado do potencial da membrana do glioma demonstra que uma maior amplitude da corrente despolarizante promove aumento da proliferação do glioma.

Essa potencialização da força sináptica maligna compartilha características mecanísticas com a plasticidade sináptica que contribui para a memória e o aprendizado no cérebro4 saudável.

A sinalização BDNF-TrkB também regula o número de sinapses neurônio-glioma. A revogação da secreção de BDNF regulada pela atividade do microambiente cerebral ou a perda da expressão da TrkB do glioma inibem fortemente a progressão do tumor6.

O bloqueio da TrkB anula genética ou farmacologicamente esses efeitos do BDNF nas sinapses do glioma e prolonga substancialmente a sobrevivência3 em modelos de xenoenxerto de glioblastoma pediátrico e glioma pontino intrínseco difuso.

Juntos, esses achados indicam que a sinalização BDNF-TrkB promove a plasticidade sináptica maligna e aumenta a progressão do tumor6.

Cérebro4 e corpo estão mais interligados do que imaginávamos

Analisando o contexto mais amplo, esse e outros estudos implicam que o cérebro4 e o corpo estão mais interligados do que antes se imaginava. Uma série de distúrbios que antes se pensava não terem nada a ver com o cérebro4 estão, na verdade, intimamente ligados à atividade do sistema nervoso7.

Durante décadas, os cientistas pensaram no cérebro4 como o bem mais valioso – e, consequentemente, mais bem guardado – do corpo. Trancado em segurança atrás de uma barreira biológica, longe da agitação do resto do corpo, estava amplamente livre da devastação dos germes invasores, das batalhas travadas pelo sistema imunológico9 e da constante agitação das células2.

Então, há cerca de 20 anos, alguns pesquisadores começaram a fazer uma pergunta herética: será que o cérebro4 é realmente tão isolado? A resposta, de acordo com um conjunto crescente de evidências, é não – e tem implicações importantes tanto para a ciência como para os cuidados de saúde10.

A lista de doenças cerebrais associadas a alterações em outras partes do corpo é longa e crescente. Mudanças na composição dos microrganismos residentes no intestino, por exemplo, têm sido associadas a doenças como o Parkinson e a doença dos neurônios5 motores. Alguns pesquisadores pensam que certas infecções11 podem provocar o aparecimento da doença de Alzheimer12; há também uma teoria de que a infecção13 durante a gravidez14 pode levar ao transtorno do espectro autista em bebês15.

O efeito é bidirecional. Há uma longa lista de sintomas16 que normalmente não são vistos como distúrbios do sistema nervoso7, nos quais o cérebro4 e os processos neurais que o conectam ao corpo desempenham um papel importante. Por exemplo, o desenvolvimento de febre17 é influenciado por uma população de neurônios5 que controlam a temperatura corporal e o apetite. O efeito do cérebro4 no corpo é sublinhado pela descoberta de que estimular uma região específica do cérebro4 em ratos pode “lembrar” o corpo de crises anteriores de inflamação18 – e reproduzi-las.

A lista continua. Há cada vez mais evidências de que o câncer1 usa os nervos para crescer e se espalhar. No estudo citado no início deste texto, publicado na revista Nature, Michelle Monje e seus colegas mostraram como alguns cânceres cerebrais consolidam ligações com neurônios5 que melhoram a sua progressão. Enquanto isso, Jonathan Lovelace e seus colegas exploram a via neural que pode causar uma queda na pressão arterial19 e desmaios. Isso compreende um grupo de nervos que se projetam do coração20 ao tronco cerebral21.

Estas descobertas e outras marcam uma mudança radical na nossa visão22 do sistema nervoso7, e os neurocientistas ainda estão apenas começando a explorar os seus impactos. Para realmente entender como o cérebro4 e o corpo estão emaranhados, pesquisadores de diversas áreas precisarão trabalhar juntos mais estreitamente. Em última análise, o objetivo deveria ser estudar a interação entre o cérebro4 e o corpo nos humanos. Isto exigirá métodos para acessar a função cerebral, como a ressonância magnética23 funcional, como Emily Finn e seus colegas descreveram em uma perspectiva também publicada na Nature.

A interconectividade do cérebro4 e do corpo tem implicações tentadoras para a nossa capacidade de compreender e tratar doenças. Se algumas doenças cerebrais começam fora do cérebro4, então talvez as terapias para elas também possam chegar de fora. Os tratamentos que têm efeito através do sistema digestivo24, do coração20 ou de outros órgãos, por exemplo, seriam muito mais fáceis e menos invasivos de administrar do que aqueles que têm de atravessar a barreira hematoencefálica, a primeira linha de defesa do cérebro4 contra agentes patogênicos e outros insultos do organismo.

Na direção inversa, os efeitos das nossas emoções ou humor na nossa capacidade de recuperação de doenças também poderiam ser explorados. Há, por exemplo, um trabalho preliminar em andamento para testar se a estimulação de certas áreas do cérebro4 que respondem à recompensa e produzem sentimentos de positividade poderia melhorar a recuperação de doenças como ataques cardíacos. Talvez ainda mais excitante seja a possibilidade de que fazer alterações no nosso comportamento – para reduzir o stress, por exemplo – possa trazer benefícios semelhantes.

Para os neurocientistas, é hora de olhar além do cérebro4. E os médicos que tratam o corpo não devem presumir que o cérebro4 está acima do envolvimento – a sua atividade pode estar influenciando uma vasta gama de condições, desde infecções11 ligeiras até obesidade25 crônica.

Veja também sobre "Neurotransmissores - quais são e como agem" e "Neuroplasticidade cerebral".

 

Fontes:
Nature, publicação em 01 de novembro de 2023.
Nature, editorial publicado em 08 de novembro de 2023.
Nature, notícia publicada em 06 de novembro de 2023.

 

NEWS.MED.BR, 2023. O câncer cerebral prospera sequestrando mecanismos para aumentar a força das sinapses. Disponível em: <https://www.news.med.br/p/medical-journal/1461832/o-cancer-cerebral-prospera-sequestrando-mecanismos-para-aumentar-a-forca-das-sinapses.htm>. Acesso em: 28 fev. 2024.

Complementos

1 Câncer: Crescimento anormal de um tecido celular capaz de invadir outros órgãos localmente ou à distância (metástases).
2 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
3 Sobrevivência: 1. Ato ou efeito de sobreviver, de continuar a viver ou a existir. 2. Característica, condição ou virtude daquele ou daquilo que subsiste a um outro. Condição ou qualidade de quem ainda vive após a morte de outra pessoa. 3. Sequência ininterrupta de algo; o que subsiste de (alguma coisa remota no tempo); continuidade, persistência, duração.
4 Cérebro: Derivado do TELENCÉFALO, o cérebro é composto dos hemisférios direito e esquerdo. Cada hemisfério contém um córtex cerebral exterior e gânglios basais subcorticais. O cérebro inclui todas as partes dentro do crânio exceto MEDULA OBLONGA, PONTE e CEREBELO. As funções cerebrais incluem as atividades sensório-motora, emocional e intelectual.
5 Neurônios: Unidades celulares básicas do tecido nervoso. Cada neurônio é formado por corpo, axônio e dendritos. Sua função é receber, conduzir e transmitir impulsos no SISTEMA NERVOSO. Sinônimos: Células Nervosas
6 Tumor: Termo que literalmente significa massa ou formação de tecido. É utilizado em geral para referir-se a uma formação neoplásica.
7 Sistema nervoso: O sistema nervoso é dividido em sistema nervoso central (SNC) e o sistema nervoso periférico (SNP). O SNC é formado pelo encéfalo e pela medula espinhal e a porção periférica está constituída pelos nervos cranianos e espinhais, pelos gânglios e pelas terminações nervosas.
8 Membrana Celular: Membrana seletivamente permeável (contendo lipídeos e proteínas) que envolve o citoplasma em células procarióticas e eucarióticas.
9 Sistema imunológico: Sistema de defesa do organismo contra infecções e outros ataques de micro-organismos que enfraquecem o nosso corpo.
10 Saúde: 1. Estado de equilíbrio dinâmico entre o organismo e o seu ambiente, o qual mantém as características estruturais e funcionais do organismo dentro dos limites normais para sua forma de vida e para a sua fase do ciclo vital. 2. Estado de boa disposição física e psíquica; bem-estar. 3. Brinde, saudação que se faz bebendo à saúde de alguém. 4. Força física; robustez, vigor, energia.
11 Infecções: Doença produzida pela invasão de um germe (bactéria, vírus, fungo, etc.) em um organismo superior. Como conseqüência da mesma podem ser produzidas alterações na estrutura ou funcionamento dos tecidos comprometidos, ocasionando febre, queda do estado geral, e inúmeros sintomas que dependem do tipo de germe e da reação imunológica perante o mesmo.
12 Doença de Alzheimer: É uma doença progressiva, de causa e tratamentos ainda desconhecidos que acomete preferencialmente as pessoas idosas. É uma forma de demência. No início há pequenos esquecimentos, vistos pelos familiares como parte do processo normal de envelhecimento, que se vão agravando gradualmente. Os pacientes tornam-se confusos e por vezes agressivos, passando a apresentar alterações da personalidade, com distúrbios de conduta e acabam por não reconhecer os próprios familiares e até a si mesmos quando colocados frente a um espelho. Tornam-se cada vez mais dependentes de terceiros, iniciam-se as dificuldades de locomoção, a comunicação inviabiliza-se e passam a necessitar de cuidados e supervisão integral, até mesmo para as atividades elementares como alimentação, higiene, vestuário, etc..
13 Infecção: Doença produzida pela invasão de um germe (bactéria, vírus, fungo, etc.) em um organismo superior. Como conseqüência da mesma podem ser produzidas alterações na estrutura ou funcionamento dos tecidos comprometidos, ocasionando febre, queda do estado geral, e inúmeros sintomas que dependem do tipo de germe e da reação imunológica perante o mesmo.
14 Gravidez: Condição de ter um embrião ou feto em desenvolvimento no trato reprodutivo feminino após a união de ovo e espermatozóide.
15 Bebês: Lactentes. Inclui o período neonatal e se estende até 1 ano de idade (12 meses).
16 Sintomas: Alterações da percepção normal que uma pessoa tem de seu próprio corpo, do seu metabolismo, de suas sensações, podendo ou não ser um indício de doença. Os sintomas são as queixas relatadas pelo paciente mas que só ele consegue perceber. Sintomas são subjetivos, sujeitos à interpretação pessoal. A variabilidade descritiva dos sintomas varia em função da cultura do indivíduo, assim como da valorização que cada pessoa dá às suas próprias percepções.
17 Febre: É a elevação da temperatura do corpo acima dos valores normais para o indivíduo. São aceitos como valores de referência indicativos de febre: temperatura axilar ou oral acima de 37,5°C e temperatura retal acima de 38°C. A febre é uma reação do corpo contra patógenos.
18 Inflamação: Conjunto de processos que se desenvolvem em um tecido em resposta a uma agressão externa. Incluem fenômenos vasculares como vasodilatação, edema, desencadeamento da resposta imunológica, ativação do sistema de coagulação, etc.Quando se produz em um tecido superficial (pele, tecido celular subcutâneo) pode apresentar tumefação, aumento da temperatura local, coloração avermelhada e dor (tétrade de Celso, o cientista que primeiro descreveu as características clínicas da inflamação).
19 Pressão arterial: A relação que define a pressão arterial é o produto do fluxo sanguíneo pela resistência. Considerando-se a circulação como um todo, o fluxo total é denominado débito cardíaco, enquanto a resistência é denominada de resistência vascular periférica total.
20 Coração: Órgão muscular, oco, que mantém a circulação sangüínea.
21 Tronco Cerebral: Parte do encéfalo que conecta os hemisférios cerebrais à medula espinhal. É formado por MESENCÉFALO, PONTE e MEDULA OBLONGA.
22 Visão: 1. Ato ou efeito de ver. 2. Percepção do mundo exterior pelos órgãos da vista; sentido da vista. 3. Algo visto, percebido. 4. Imagem ou representação que aparece aos olhos ou ao espírito, causada por delírio, ilusão, sonho; fantasma, visagem. 5. No sentido figurado, concepção ou representação, em espírito, de situações, questões etc.; interpretação, ponto de vista. 6. Percepção de fatos futuros ou distantes, como profecia ou advertência divina.
23 Ressonância magnética: Exame que fornece imagens em alta definição dos órgãos internos do corpo através da utilização de um campo magnético.
24 Sistema digestivo: O sistema digestivo ou digestório realiza a digestão, processo que transforma os alimentos em substâncias passíveis de serem absorvidas pelo organismo. Os materiais não absorvidos são eliminados por este sistema. Ele é composto pelo tubo digestivo e por glândulas anexas.
25 Obesidade: Condição em que há acúmulo de gorduras no organismo além do normal, mais severo que o sobrepeso. O índice de massa corporal é igual ou maior que 30.
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