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O inibidor seletivo da aldosterona sintase Lorundrostat representa uma chance contra a hipertensão relacionada à obesidade

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Entre pessoas selecionadas com hipertensão1 não controlada, a pressão arterial2 (PA) poderia ser reduzida com sucesso com um inibidor altamente seletivo da aldosterona sintase, descobriu um ensaio de fase II para determinação da dose, publicado no JAMA.

Em pacientes hipertensos com renina suprimida – teoricamente o grupo com maior probabilidade de se beneficiar do controle da produção de aldosterona – as reduções da PA sistólica automatizada no consultório atingiram até 14,1 mmHg em 8 semanas naqueles que receberam 50 mg ou 100 mg de lorundrostat uma vez ao dia, uma melhora significativa em relação à redução de 4 mmHg do braço placebo3, relataram Steven Nissen, MD, da Cleveland Clinic, e co-investigadores do pequeno estudo Target-HTN.

O subgrupo com obesidade4, em particular, pareceu obter a maior redução da PA. As descobertas foram apresentadas na conferência sobre hipertensão1 de 2023, organizada pela American Heart Association.

Notavelmente, mesmo em pessoas sem renina suprimida, 100 mg diários de lorundrostat diminuíram a pressão arterial2 sistólica em 11,4 mmHg.

“O lorundrostat foi bem tolerado, e pequenos aumentos esperados no potássio sérico e declínios na TFGe sugerem um perfil de segurança favorável, particularmente com uma dose de 50 mg uma vez ao dia”, concluíram os autores.

Lorundrostat está entre os novos anti-hipertensivos em desenvolvimento para conter o excesso de síntese de aldosterona que contribui para a pressão arterial2 elevada.

“O desenvolvimento deste medicamento é importante porque há muitos anos não foram introduzidas novas classes de medicamentos para redução da pressão arterial”, disse Nissen num comunicado de imprensa. “A pressão arterial2 é difícil de controlar em alguns pacientes, especialmente naqueles com obesidade4 e diabetes5, por isso novas opções serão valiosas”.

Outro inibidor seletivo da aldosterona sintase, o baxdrostat, exibiu resultados mistos para redução da PA quando progrediu para o estudo de fase II. Alguns atribuem o fracasso do baxdrostat em vencer o placebo3 no recente estudo HALO a gargalos na adesão do paciente à terapia.

Um terceiro agente desta classe, dexfadrostat, está em fase inicial de testes.

Leia sobre "Sintomas6 da hipertensão arterial7", "O que vem a ser pressão arterial2" e "Mecanismos de ação dos anti-hipertensivos".

Ao contrário de um antagonista8 do receptor mineralocorticoide9 como a espironolactona, o direcionamento mais a montante da aldosterona sintase dessas drogas pode ajudar o hiperaldosteronismo clássico e a hipertensão1 associada à obesidade4 sem efeitos hormonais adversos.

“Existe agora um potencial real para fornecer um tratamento mais direcionado para pacientes10 nos quais se sabe que o excesso de aldosterona contribui para a sua condição clínica e influencia o seu resultado clínico, nomeadamente aqueles com hipertensão1 de difícil controle, obesidade4, insuficiência cardíaca11, doença renal12 crônica, e muitos com aldosteronismo primário ainda a ser diagnosticado”, comentou Bryan Williams, MD, do University College London, em um editorial que acompanhou a publicação do estudo.

Williams escreveu que os dois resultados de segurança “especialmente relevantes” para esta nova classe são os níveis de cortisol e potássio no sangue13.

No Target-HTN, seis pessoas tiveram aumentos no potássio sérico acima de 6,0 mmol/L14 que foram corrigidos com redução da dose ou descontinuação do medicamento, enquanto não ocorreram casos de insuficiência15 de cortisol. “A dose de 50 mg uma vez ao dia de lorundrostat reduziu a pressão arterial2 no consultório em um grau semelhante à dose de 100 mg uma vez ao dia, mas resultou em menos eventos adversos, incluindo menos episódios de hipercalemia16”, relatou o grupo de Nissen.

A aldosterona sérica foi de fato reduzida pelo lorundrostat em todas as doses.

“Consistente com sua alta seletividade para a aldosterona sintase, não houve sinal17 de efeito do lorundrostat na síntese de cortisol”, observou Williams, embora tenha alertado que “aumentos mais significativos de potássio seriam esperados em pacientes com doença renal12 mais avançada.”

“Embora sejam necessários mais estudos sobre este medicamento, estes resultados são encorajadores, particularmente entre pacientes com hipertensão1 associada à obesidade4”, disse o co-autor do estudo, Luke Laffin, MD, também da Cleveland Clinic, num comunicado.

No artigo, os pesquisadores relatam que o excesso de produção de aldosterona contribui para a hipertensão1 tanto no hiperaldosteronismo clássico quanto na hipertensão1 associada à obesidade4. As terapias que reduzem a síntese de aldosterona podem reduzir a pressão arterial2.

Neste contexto, o objetivo do estudo foi comparar a segurança e eficácia do lorundrostat, um inibidor da aldosterona sintase, com o placebo3, e caracterizar a segurança e eficácia dependente da dose para informar a seleção da dose em ensaios futuros.

Foi realizado um ensaio randomizado18, controlado por placebo3, com variação de dose entre adultos com hipertensão1 não controlada tomando 2 ou mais medicamentos anti-hipertensivos. Uma coorte19 inicial de 163 participantes com renina plasmática suprimida (atividade de renina plasmática [ARP] ≤1,0 ng/mL/h) e aldosterona plasmática elevada (≥1,0 ng/dL) foi incluída, com inscrição subsequente de 37 participantes com ARP superior a 1,0 ng/mL/h.

Os participantes foram randomizados para receber placebo3 ou 1 de 5 dosagens de lorundrostat na coorte19 inicial (12,5 mg, 50 mg ou 100 mg uma vez ao dia ou 12,5 mg ou 25 mg duas vezes ao dia). Na segunda coorte19, os participantes foram randomizados numa proporção de 1:6 para receber placebo3 ou lorundrostat, 100 mg uma vez ao dia.

O desfecho primário foi a mudança na pressão arterial sistólica20 automatizada no consultório desde o início até a semana 8 do estudo.

Entre julho de 2021 e junho de 2022, 200 participantes foram randomizados, com acompanhamento final em setembro de 2022.

Após 8 semanas de tratamento em participantes com ARP suprimida, alterações na pressão arterial sistólica20 de consultório de -14,1, -13,2, -6,9 e -4,1 mmHg foram observadas com 100 mg, 50 mg e 12,5 mg uma vez ao dia de lorundrostat e placebo3, respectivamente.

As reduções observadas na pressão arterial sistólica20 em indivíduos que receberam doses duas vezes ao dia de 25 mg e 12,5 mg de lorundrostat foram de -10,1 e -13,8 mmHg, respectivamente.

A diferença média dos mínimos quadrados entre placebo3 e tratamento na pressão arterial sistólica20 foi de -9,6 mmHg (IC 90%, -15,8 a -3,4 mmHg; P = 0,01) para a dose de 50 mg uma vez ao dia e -7,8 mmHg (IC 90%, -14,1 a -1,5 mmHg; P = 0,04) para 100 mg por dia.

Entre os participantes sem ARP suprimida, 100 mg uma vez ao dia de lorundrostat diminuiu a pressão arterial sistólica20 em 11,4 mmHg (DP, 2,5 mmHg), o que foi semelhante à redução da pressão arterial2 entre os participantes com ARP suprimida que receberam a mesma dose.

Seis participantes tiveram aumentos no potássio sérico acima de 6,0 mmol/L14 que foram corrigidos com redução da dose ou descontinuação do medicamento. Não ocorreu nenhum caso de insuficiência15 de cortisol.

O estudo concluiu que, entre os indivíduos com hipertensão1 não controlada, o uso de lorundrostat foi eficaz na redução da pressão arterial2 em comparação com o placebo3, o que exigirá mais estudos de confirmação.

Veja também sobre "Hiperaldosteronismo primário e secundário", "Obesidade4" e "Baxdrostat, um inibidor seletivo da aldosterona sintase".

 

Fontes:
JAMA, publicação em 10 de setembro de 2023.
MedPage Today, notícia publicada em 10 de setembro de 2023.

 

NEWS.MED.BR, 2023. O inibidor seletivo da aldosterona sintase Lorundrostat representa uma chance contra a hipertensão relacionada à obesidade. Disponível em: <https://www.news.med.br/p/medical-journal/1459500/o-inibidor-seletivo-da-aldosterona-sintase-lorundrostat-representa-uma-chance-contra-a-hipertensao-relacionada-a-obesidade.htm>. Acesso em: 22 jul. 2024.

Complementos

1 Hipertensão: Condição presente quando o sangue flui através dos vasos com força maior que a normal. Também chamada de pressão alta. Hipertensão pode causar esforço cardíaco, dano aos vasos sangüíneos e aumento do risco de um ataque cardíaco, derrame ou acidente vascular cerebral, além de problemas renais e morte.
2 Pressão arterial: A relação que define a pressão arterial é o produto do fluxo sanguíneo pela resistência. Considerando-se a circulação como um todo, o fluxo total é denominado débito cardíaco, enquanto a resistência é denominada de resistência vascular periférica total.
3 Placebo: Preparação neutra quanto a efeitos farmacológicos, ministrada em substituição a um medicamento, com a finalidade de suscitar ou controlar as reações, geralmente de natureza psicológica, que acompanham tal procedimento terapêutico.
4 Obesidade: Condição em que há acúmulo de gorduras no organismo além do normal, mais severo que o sobrepeso. O índice de massa corporal é igual ou maior que 30.
5 Diabetes: Nome que designa um grupo de doenças caracterizadas por diurese excessiva. A mais frequente é o Diabetes mellitus, ainda que existam outras variantes (Diabetes insipidus) de doença nas quais o transtorno primário é a incapacidade dos rins de concentrar a urina.
6 Sintomas: Alterações da percepção normal que uma pessoa tem de seu próprio corpo, do seu metabolismo, de suas sensações, podendo ou não ser um indício de doença. Os sintomas são as queixas relatadas pelo paciente mas que só ele consegue perceber. Sintomas são subjetivos, sujeitos à interpretação pessoal. A variabilidade descritiva dos sintomas varia em função da cultura do indivíduo, assim como da valorização que cada pessoa dá às suas próprias percepções.
7 Hipertensão arterial: Aumento dos valores de pressão arterial acima dos valores considerados normais, que no adulto são de 140 milímetros de mercúrio de pressão sistólica e 85 milímetros de pressão diastólica.
8 Antagonista: 1. Opositor. 2. Adversário. 3. Em anatomia geral, que ou o que, numa mesma região anatômica ou função fisiológica, trabalha em sentido contrário (diz-se de músculo). 4. Em medicina, que realiza movimento contrário ou oposto a outro (diz-se de músculo). 5. Em farmácia, que ou o que tende a anular a ação de outro agente (diz-se de agente, medicamento etc.). Agem como bloqueadores de receptores. 6. Em odontologia, que se articula em oposição (diz-se de ou qualquer dente em relação ao da maxila oposta).
9 Mineralocorticoide: O córtex da glândula suprarenal (adrenal) secreta três categorias de hormônios: glicocorticoides (cortisol), mineralocorticoides (aldosterona) e androgênios (testosterona). Os mineralocorticoides são hormônios secretados pelo córtex da adrenal. Eles são essenciais para se evitar um acentuado aumento na concentração de íons potássio no líquido extracelular, além de evitar que sódio e cloreto sejam rapidamente eliminados do organismo e que os volumes totais de líquido extracelular e sangue tornem-se muito reduzidos.
10 Para pacientes: Você pode utilizar este texto livremente com seus pacientes, inclusive alterando-o, de acordo com a sua prática e experiência. Conheça todos os materiais Para Pacientes disponíveis para auxiliar, educar e esclarecer seus pacientes, colaborando para a melhoria da relação médico-paciente, reunidos no canal Para Pacientes . As informações contidas neste texto são baseadas em uma compilação feita pela equipe médica da Centralx. Você deve checar e confirmar as informações e divulgá-las para seus pacientes de acordo com seus conhecimentos médicos.
11 Insuficiência Cardíaca: É uma condição na qual a quantidade de sangue bombeada pelo coração a cada minuto (débito cardíaco) é insuficiente para suprir as demandas normais de oxigênio e de nutrientes do organismo. Refere-se à diminuição da capacidade do coração suportar a carga de trabalho.
12 Renal: Relacionado aos rins. Uma doença renal é uma doença dos rins. Insuficiência renal significa que os rins pararam de funcionar.
13 Sangue: O sangue é uma substância líquida que circula pelas artérias e veias do organismo. Em um adulto sadio, cerca de 45% do volume de seu sangue é composto por células (a maioria glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas). O sangue é vermelho brilhante, quando oxigenado nos pulmões (nos alvéolos pulmonares). Ele adquire uma tonalidade mais azulada, quando perde seu oxigênio, através das veias e dos pequenos vasos denominados capilares.
14 Mmol/L: Milimols por litro, unidade de medida que mostra a concentração de uma substância em uma quantidade específica de fluido.
15 Insuficiência: Incapacidade de um órgão ou sistema para realizar adequadamente suas funções.Manifesta-se de diferentes formas segundo o órgão comprometido. Exemplos: insuficiência renal, hepática, cardíaca, respiratória.
16 Hipercalemia: É a concentração de potássio sérico maior que 5.5 mmol/L (mEq/L). Uma concentração acima de 6.5 mmol/L (mEq/L) é considerada crítica.
17 Sinal: 1. É uma alteração percebida ou medida por outra pessoa, geralmente um profissional de saúde, sem o relato ou comunicação do paciente. Por exemplo, uma ferida. 2. Som ou gesto que indica algo, indício. 3. Dinheiro que se dá para garantir um contrato.
18 Randomizado: Ensaios clínicos comparativos randomizados são considerados o melhor delineamento experimental para avaliar questões relacionadas a tratamento e prevenção. Classicamente, são definidos como experimentos médicos projetados para determinar qual de duas ou mais intervenções é a mais eficaz mediante a alocação aleatória, isto é, randomizada, dos pacientes aos diferentes grupos de estudo. Em geral, um dos grupos é considerado controle – o que algumas vezes pode ser ausência de tratamento, placebo, ou mais frequentemente, um tratamento de eficácia reconhecida. Recursos estatísticos são disponíveis para validar conclusões e maximizar a chance de identificar o melhor tratamento. Esses modelos são chamados de estudos de superioridade, cujo objetivo é determinar se um tratamento em investigação é superior ao agente comparativo.
19 Coorte: Grupo de indivíduos que têm algo em comum ao serem reunidos e que são observados por um determinado período de tempo para que se possa avaliar o que ocorre com eles. É importante que todos os indivíduos sejam observados por todo o período de seguimento, já que informações de uma coorte incompleta podem distorcer o verdadeiro estado das coisas. Por outro lado, o período de tempo em que os indivíduos serão observados deve ser significativo na história natural da doença em questão, para que haja tempo suficiente do risco se manifestar.
20 Pressão arterial sistólica: É a pressão mais elevada (pico) verificada nas artérias durante a fase de sístole do ciclo cardíaco, é também chamada de pressão máxima.
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