O inibidor seletivo da aldosterona sintase Lorundrostat representa uma chance contra a hipertensão relacionada à obesidade
Entre pessoas selecionadas com hipertensão1 não controlada, a pressão arterial2 (PA) poderia ser reduzida com sucesso com um inibidor altamente seletivo da aldosterona sintase, descobriu um ensaio de fase II para determinação da dose, publicado no JAMA.
Em pacientes hipertensos com renina suprimida – teoricamente o grupo com maior probabilidade de se beneficiar do controle da produção de aldosterona – as reduções da PA sistólica automatizada no consultório atingiram até 14,1 mmHg em 8 semanas naqueles que receberam 50 mg ou 100 mg de lorundrostat uma vez ao dia, uma melhora significativa em relação à redução de 4 mmHg do braço placebo3, relataram Steven Nissen, MD, da Cleveland Clinic, e co-investigadores do pequeno estudo Target-HTN.
O subgrupo com obesidade4, em particular, pareceu obter a maior redução da PA. As descobertas foram apresentadas na conferência sobre hipertensão1 de 2023, organizada pela American Heart Association.
Notavelmente, mesmo em pessoas sem renina suprimida, 100 mg diários de lorundrostat diminuíram a pressão arterial2 sistólica em 11,4 mmHg.
“O lorundrostat foi bem tolerado, e pequenos aumentos esperados no potássio sérico e declínios na TFGe sugerem um perfil de segurança favorável, particularmente com uma dose de 50 mg uma vez ao dia”, concluíram os autores.
Lorundrostat está entre os novos anti-hipertensivos em desenvolvimento para conter o excesso de síntese de aldosterona que contribui para a pressão arterial2 elevada.
“O desenvolvimento deste medicamento é importante porque há muitos anos não foram introduzidas novas classes de medicamentos para redução da pressão arterial”, disse Nissen num comunicado de imprensa. “A pressão arterial2 é difícil de controlar em alguns pacientes, especialmente naqueles com obesidade4 e diabetes5, por isso novas opções serão valiosas”.
Outro inibidor seletivo da aldosterona sintase, o baxdrostat, exibiu resultados mistos para redução da PA quando progrediu para o estudo de fase II. Alguns atribuem o fracasso do baxdrostat em vencer o placebo3 no recente estudo HALO a gargalos na adesão do paciente à terapia.
Um terceiro agente desta classe, dexfadrostat, está em fase inicial de testes.
Leia sobre "Sintomas6 da hipertensão arterial7", "O que vem a ser pressão arterial2" e "Mecanismos de ação dos anti-hipertensivos".
Ao contrário de um antagonista8 do receptor mineralocorticoide9 como a espironolactona, o direcionamento mais a montante da aldosterona sintase dessas drogas pode ajudar o hiperaldosteronismo clássico e a hipertensão1 associada à obesidade4 sem efeitos hormonais adversos.
“Existe agora um potencial real para fornecer um tratamento mais direcionado para pacientes10 nos quais se sabe que o excesso de aldosterona contribui para a sua condição clínica e influencia o seu resultado clínico, nomeadamente aqueles com hipertensão1 de difícil controle, obesidade4, insuficiência cardíaca11, doença renal12 crônica, e muitos com aldosteronismo primário ainda a ser diagnosticado”, comentou Bryan Williams, MD, do University College London, em um editorial que acompanhou a publicação do estudo.
Williams escreveu que os dois resultados de segurança “especialmente relevantes” para esta nova classe são os níveis de cortisol e potássio no sangue13.
No Target-HTN, seis pessoas tiveram aumentos no potássio sérico acima de 6,0 mmol/L14 que foram corrigidos com redução da dose ou descontinuação do medicamento, enquanto não ocorreram casos de insuficiência15 de cortisol. “A dose de 50 mg uma vez ao dia de lorundrostat reduziu a pressão arterial2 no consultório em um grau semelhante à dose de 100 mg uma vez ao dia, mas resultou em menos eventos adversos, incluindo menos episódios de hipercalemia16”, relatou o grupo de Nissen.
A aldosterona sérica foi de fato reduzida pelo lorundrostat em todas as doses.
“Consistente com sua alta seletividade para a aldosterona sintase, não houve sinal17 de efeito do lorundrostat na síntese de cortisol”, observou Williams, embora tenha alertado que “aumentos mais significativos de potássio seriam esperados em pacientes com doença renal12 mais avançada.”
“Embora sejam necessários mais estudos sobre este medicamento, estes resultados são encorajadores, particularmente entre pacientes com hipertensão1 associada à obesidade4”, disse o co-autor do estudo, Luke Laffin, MD, também da Cleveland Clinic, num comunicado.
No artigo, os pesquisadores relatam que o excesso de produção de aldosterona contribui para a hipertensão1 tanto no hiperaldosteronismo clássico quanto na hipertensão1 associada à obesidade4. As terapias que reduzem a síntese de aldosterona podem reduzir a pressão arterial2.
Neste contexto, o objetivo do estudo foi comparar a segurança e eficácia do lorundrostat, um inibidor da aldosterona sintase, com o placebo3, e caracterizar a segurança e eficácia dependente da dose para informar a seleção da dose em ensaios futuros.
Foi realizado um ensaio randomizado18, controlado por placebo3, com variação de dose entre adultos com hipertensão1 não controlada tomando 2 ou mais medicamentos anti-hipertensivos. Uma coorte19 inicial de 163 participantes com renina plasmática suprimida (atividade de renina plasmática [ARP] ≤1,0 ng/mL/h) e aldosterona plasmática elevada (≥1,0 ng/dL) foi incluída, com inscrição subsequente de 37 participantes com ARP superior a 1,0 ng/mL/h.
Os participantes foram randomizados para receber placebo3 ou 1 de 5 dosagens de lorundrostat na coorte19 inicial (12,5 mg, 50 mg ou 100 mg uma vez ao dia ou 12,5 mg ou 25 mg duas vezes ao dia). Na segunda coorte19, os participantes foram randomizados numa proporção de 1:6 para receber placebo3 ou lorundrostat, 100 mg uma vez ao dia.
O desfecho primário foi a mudança na pressão arterial sistólica20 automatizada no consultório desde o início até a semana 8 do estudo.
Entre julho de 2021 e junho de 2022, 200 participantes foram randomizados, com acompanhamento final em setembro de 2022.
Após 8 semanas de tratamento em participantes com ARP suprimida, alterações na pressão arterial sistólica20 de consultório de -14,1, -13,2, -6,9 e -4,1 mmHg foram observadas com 100 mg, 50 mg e 12,5 mg uma vez ao dia de lorundrostat e placebo3, respectivamente.
As reduções observadas na pressão arterial sistólica20 em indivíduos que receberam doses duas vezes ao dia de 25 mg e 12,5 mg de lorundrostat foram de -10,1 e -13,8 mmHg, respectivamente.
A diferença média dos mínimos quadrados entre placebo3 e tratamento na pressão arterial sistólica20 foi de -9,6 mmHg (IC 90%, -15,8 a -3,4 mmHg; P = 0,01) para a dose de 50 mg uma vez ao dia e -7,8 mmHg (IC 90%, -14,1 a -1,5 mmHg; P = 0,04) para 100 mg por dia.
Entre os participantes sem ARP suprimida, 100 mg uma vez ao dia de lorundrostat diminuiu a pressão arterial sistólica20 em 11,4 mmHg (DP, 2,5 mmHg), o que foi semelhante à redução da pressão arterial2 entre os participantes com ARP suprimida que receberam a mesma dose.
Seis participantes tiveram aumentos no potássio sérico acima de 6,0 mmol/L14 que foram corrigidos com redução da dose ou descontinuação do medicamento. Não ocorreu nenhum caso de insuficiência15 de cortisol.
O estudo concluiu que, entre os indivíduos com hipertensão1 não controlada, o uso de lorundrostat foi eficaz na redução da pressão arterial2 em comparação com o placebo3, o que exigirá mais estudos de confirmação.
Veja também sobre "Hiperaldosteronismo primário e secundário", "Obesidade4" e "Baxdrostat, um inibidor seletivo da aldosterona sintase".
Fontes:
JAMA, publicação em 10 de setembro de 2023.
MedPage Today, notícia publicada em 10 de setembro de 2023.