O inibidor seletivo da aldosterona sintase Lorundrostat representa uma chance contra a hipertensão relacionada à obesidade

Entre pessoas selecionadas com hipertensão¹ não controlada, a pressão arterial² (PA) poderia ser reduzida com sucesso com um inibidor altamente seletivo da aldosterona sintase, descobriu um ensaio de fase II para determinação da dose, publicado no JAMA.

Em pacientes hipertensos com renina suprimida – teoricamente o grupo com maior probabilidade de se beneficiar do controle da produção de aldosterona – as reduções da PA sistólica automatizada no consultório atingiram até 14,1 mmHg em 8 semanas naqueles que receberam 50 mg ou 100 mg de lorundrostat uma vez ao dia, uma melhora significativa em relação à redução de 4 mmHg do braço placebo³, relataram Steven Nissen, MD, da Cleveland Clinic, e co-investigadores do pequeno estudo Target-HTN.

O subgrupo com obesidade⁴, em particular, pareceu obter a maior redução da PA. As descobertas foram apresentadas na conferência sobre hipertensão¹ de 2023, organizada pela American Heart Association.

Notavelmente, mesmo em pessoas sem renina suprimida, 100 mg diários de lorundrostat diminuíram a pressão arterial² sistólica em 11,4 mmHg.

“O lorundrostat foi bem tolerado, e pequenos aumentos esperados no potássio sérico e declínios na TFGe sugerem um perfil de segurança favorável, particularmente com uma dose de 50 mg uma vez ao dia”, concluíram os autores.

Lorundrostat está entre os novos anti-hipertensivos em desenvolvimento para conter o excesso de síntese de aldosterona que contribui para a pressão arterial² elevada.

“O desenvolvimento deste medicamento é importante porque há muitos anos não foram introduzidas novas classes de medicamentos para redução da pressão arterial”, disse Nissen num comunicado de imprensa. “A pressão arterial² é difícil de controlar em alguns pacientes, especialmente naqueles com obesidade⁴ e diabetes⁵, por isso novas opções serão valiosas”.

Outro inibidor seletivo da aldosterona sintase, o baxdrostat, exibiu resultados mistos para redução da PA quando progrediu para o estudo de fase II. Alguns atribuem o fracasso do baxdrostat em vencer o placebo³ no recente estudo HALO a gargalos na adesão do paciente à terapia.

Um terceiro agente desta classe, dexfadrostat, está em fase inicial de testes.

Leia sobre "Sintomas⁶ da hipertensão arterial⁷", "O que vem a ser pressão arterial²" e "Mecanismos de ação dos anti-hipertensivos".

Ao contrário de um antagonista⁸ do receptor mineralocorticoide⁹ como a espironolactona, o direcionamento mais a montante da aldosterona sintase dessas drogas pode ajudar o hiperaldosteronismo clássico e a hipertensão¹ associada à obesidade⁴ sem efeitos hormonais adversos.

“Existe agora um potencial real para fornecer um tratamento mais direcionado para pacientes¹⁰ nos quais se sabe que o excesso de aldosterona contribui para a sua condição clínica e influencia o seu resultado clínico, nomeadamente aqueles com hipertensão¹ de difícil controle, obesidade⁴, insuficiência cardíaca¹¹, doença renal¹² crônica, e muitos com aldosteronismo primário ainda a ser diagnosticado”, comentou Bryan Williams, MD, do University College London, em um editorial que acompanhou a publicação do estudo.

Williams escreveu que os dois resultados de segurança “especialmente relevantes” para esta nova classe são os níveis de cortisol e potássio no sangue¹³.

No Target-HTN, seis pessoas tiveram aumentos no potássio sérico acima de 6,0 mmol/L¹⁴ que foram corrigidos com redução da dose ou descontinuação do medicamento, enquanto não ocorreram casos de insuficiência¹⁵ de cortisol. “A dose de 50 mg uma vez ao dia de lorundrostat reduziu a pressão arterial² no consultório em um grau semelhante à dose de 100 mg uma vez ao dia, mas resultou em menos eventos adversos, incluindo menos episódios de hipercalemia¹⁶”, relatou o grupo de Nissen.

A aldosterona sérica foi de fato reduzida pelo lorundrostat em todas as doses.

“Consistente com sua alta seletividade para a aldosterona sintase, não houve sinal¹⁷ de efeito do lorundrostat na síntese de cortisol”, observou Williams, embora tenha alertado que “aumentos mais significativos de potássio seriam esperados em pacientes com doença renal¹² mais avançada.”

“Embora sejam necessários mais estudos sobre este medicamento, estes resultados são encorajadores, particularmente entre pacientes com hipertensão¹ associada à obesidade⁴”, disse o co-autor do estudo, Luke Laffin, MD, também da Cleveland Clinic, num comunicado.

No artigo, os pesquisadores relatam que o excesso de produção de aldosterona contribui para a hipertensão¹ tanto no hiperaldosteronismo clássico quanto na hipertensão¹ associada à obesidade⁴. As terapias que reduzem a síntese de aldosterona podem reduzir a pressão arterial².

Neste contexto, o objetivo do estudo foi comparar a segurança e eficácia do lorundrostat, um inibidor da aldosterona sintase, com o placebo³, e caracterizar a segurança e eficácia dependente da dose para informar a seleção da dose em ensaios futuros.

Foi realizado um ensaio randomizado¹⁸, controlado por placebo³, com variação de dose entre adultos com hipertensão¹ não controlada tomando 2 ou mais medicamentos anti-hipertensivos. Uma coorte¹⁹ inicial de 163 participantes com renina plasmática suprimida (atividade de renina plasmática [ARP] ≤1,0 ng/mL/h) e aldosterona plasmática elevada (≥1,0 ng/dL) foi incluída, com inscrição subsequente de 37 participantes com ARP superior a 1,0 ng/mL/h.

Os participantes foram randomizados para receber placebo³ ou 1 de 5 dosagens de lorundrostat na coorte¹⁹ inicial (12,5 mg, 50 mg ou 100 mg uma vez ao dia ou 12,5 mg ou 25 mg duas vezes ao dia). Na segunda coorte¹⁹, os participantes foram randomizados numa proporção de 1:6 para receber placebo³ ou lorundrostat, 100 mg uma vez ao dia.

O desfecho primário foi a mudança na pressão arterial sistólica²⁰ automatizada no consultório desde o início até a semana 8 do estudo.

Entre julho de 2021 e junho de 2022, 200 participantes foram randomizados, com acompanhamento final em setembro de 2022.

Após 8 semanas de tratamento em participantes com ARP suprimida, alterações na pressão arterial sistólica²⁰ de consultório de -14,1, -13,2, -6,9 e -4,1 mmHg foram observadas com 100 mg, 50 mg e 12,5 mg uma vez ao dia de lorundrostat e placebo³, respectivamente.

As reduções observadas na pressão arterial sistólica²⁰ em indivíduos que receberam doses duas vezes ao dia de 25 mg e 12,5 mg de lorundrostat foram de -10,1 e -13,8 mmHg, respectivamente.

A diferença média dos mínimos quadrados entre placebo³ e tratamento na pressão arterial sistólica²⁰ foi de -9,6 mmHg (IC 90%, -15,8 a -3,4 mmHg; P = 0,01) para a dose de 50 mg uma vez ao dia e -7,8 mmHg (IC 90%, -14,1 a -1,5 mmHg; P = 0,04) para 100 mg por dia.

Entre os participantes sem ARP suprimida, 100 mg uma vez ao dia de lorundrostat diminuiu a pressão arterial sistólica²⁰ em 11,4 mmHg (DP, 2,5 mmHg), o que foi semelhante à redução da pressão arterial² entre os participantes com ARP suprimida que receberam a mesma dose.

Seis participantes tiveram aumentos no potássio sérico acima de 6,0 mmol/L¹⁴ que foram corrigidos com redução da dose ou descontinuação do medicamento. Não ocorreu nenhum caso de insuficiência¹⁵ de cortisol.

O estudo concluiu que, entre os indivíduos com hipertensão¹ não controlada, o uso de lorundrostat foi eficaz na redução da pressão arterial² em comparação com o placebo³, o que exigirá mais estudos de confirmação.

Veja também sobre "Hiperaldosteronismo primário e secundário", "Obesidade⁴" e "Baxdrostat, um inibidor seletivo da aldosterona sintase".

Fontes:
JAMA, publicação em 10 de setembro de 2023.
MedPage Today, notícia publicada em 10 de setembro de 2023.