Tratamento com RNA de interferência direcionado ao angiotensinogênio reduz a pressão arterial

As empresas farmacêuticas Alnylam e Roche anunciaram que seu medicamento experimental de RNA de interferência (RNAi) que tem como alvo o angiotensinogênio reduziu a pressão arterial¹ sistólica média dos pacientes.

Os pacientes nos braços do zilebesiran do estudo KARDIA-1 observaram reduções na pressão arterial sistólica² de mais de 15 mmHg 3 meses após a administração e continuaram a mostrar uma redução sustentada até 6 meses após a administração subcutânea³ do medicamento, atingindo o desfecho primário do ensaio de fase 2.

O ensaio randomizado⁴ controlado por placebo⁵ envolveu 394 adultos com hipertensão⁶ leve a moderada (135-60 mmHg). Detalhes sobre os efeitos adversos do tratamento ainda não estão disponíveis, com o comunicado de imprensa da Roche observando um “perfil encorajador de segurança e tolerabilidade”.

De acordo com o comunicado, o zilebesiran demonstrou uma redução clinicamente significativa na pressão arterial sistólica² (PAS) média de 24 horas no terceiro mês, alcançando uma redução subtraída do placebo⁵ superior a 15 mmHg com doses de 300 e 600 mg (p <0,0001). O estudo também atingiu os principais objetivos secundários, mostrando reduções consistentes e sustentadas da PAS aos seis meses, apoiando a dosagem trimestral ou semestral.

Além disso, o estudo mostrou que o zilebesiran foi associado a uma redução potente e duradoura dos níveis séricos de angiotensinogênio (AGT) até o sexto mês, ao mesmo tempo que demonstrou um perfil encorajador de segurança e tolerabilidade.

Leia sobre "Sintomas⁷ da hipertensão arterial⁸" e "Mecanismos de ação dos anti-hipertensivos".

“Esses resultados iniciais indicam o potencial do zilebesiran para alcançar uma redução sustentada da pressão arterial¹ com dosagem trimestral ou semestral”, disse Levi Garraway, MD, PhD, Diretor Médico e Chefe de Desenvolvimento Global de Produtos da Roche. “Além disso, estes dados sublinham o potencial deste medicamento experimental para proporcionar um impacto transformador para muitas pessoas que vivem com hipertensão⁶ não controlada.”

A hipertensão⁶ é uma crise de saúde⁹ global crescente, responsável por cerca de 10 milhões de mortes em todo o mundo a cada ano. Aproximadamente um em cada três adultos vive com hipertensão⁶ em todo o mundo, com até 80% dos indivíduos permanecendo não controlados, apesar da disponibilidade de várias classes de tratamentos anti-hipertensivos orais, deixando-os com um risco aumentado de doenças cardiovasculares, cerebrovasculares e renais.

No início deste ano (2023), a Roche firmou parceria com a Alnylam para co-desenvolver e co-comercializar o zilebesiran. O programa de estudo KARDIA também inclui o estudo de Fase 2 KARDIA-2 do zilebesiran usado em combinação com uma das três classes padrão de medicamentos anti-hipertensivos, que completou a inscrição de participantes em junho de 2023. Os resultados principais do KARDIA-2 são esperados no início de 2024.

O estudo de Fase 2 KARDIA-1 envolveu 394 adultos com hipertensão⁶ leve a moderada não tratada ou que estavam em terapia estável com um ou mais medicamentos anti-hipertensivos. Todos os pacientes que tomavam medicamentos anti-hipertensivos anteriores completaram pelo menos duas a quatro semanas de eliminação do medicamento antes da randomização.

Os pacientes foram randomizados para um dos cinco braços de tratamento durante um período duplo-cego (DC) de 12 meses e período de extensão DC:

• 150 mg de zilebesiran por via subcutânea³ uma vez a cada seis meses;
• 300 mg de zilebesiran por via subcutânea³ uma vez a cada seis meses;
• 300 mg de zilebesiran por via subcutânea³ uma vez a cada três meses;
• 600 mg de zilebesiran por via subcutânea³ uma vez a cada seis meses;
• ou placebo⁵.

Os pacientes que receberam placebo⁵ foram randomizados para um dos quatro regimes posológicos iniciais de zilebesiran começando no mês 6. O desfecho primário é definido como a alteração da linha de base na PAS no mês 3, avaliada pela monitorização ambulatorial da pressão arterial¹ (MAPA) de 24 horas. Os principais desfechos secundários e exploratórios neste estudo incluem medidas adicionais de redução da pressão arterial¹ em seis meses, mudança na pressão arterial¹ ajustada ao tempo e mudança na pressão arterial¹ média diurna e média noturna.

O estudo atingiu o desfecho primário demonstrando uma redução dependente da dose e clinicamente significativa na pressão arterial sistólica² média de 24 horas medida pela MAPA no mês 3, alcançando uma redução subtraída por placebo⁵ superior a 15 mmHg (p <0,0001) com ambas as doses de 300 mg e 600 mg.

O estudo também atingiu os principais desfechos secundários, incluindo a alteração na PAS média de 24 horas, medida pela MAPA no mês 6, bem como a alteração na PAS de consultório no mês 3 e no mês 6, para todos os braços de zilebesiran, em comparação com o placebo⁵.

O zilebesiran é um RNAi terapêutico experimental, administrado por via subcutânea³, direcionado ao angiotensinogênio (AGT) em desenvolvimento para o tratamento da hipertensão⁶ em populações com altas necessidades não atendidas.

AGT é o precursor mais a montante do Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona (SRAA), uma cascata que tem um papel demonstrado na regulação da pressão arterial¹ (PA), e sua inibição tem efeitos anti-hipertensivos bem estabelecidos.

O zilebesiran inibe a síntese de AGT no fígado¹⁰, levando potencialmente a reduções duradouras na proteína AGT e, em última análise, no vasoconstritor angiotensina (Ang) II.

Zilebesiran utiliza a tecnologia de conjugado GalNAc Enhanced Stabilization Chemistry Plus (ESC+) da Alnylam. Permite dosagem subcutânea³ pouco frequente com maior seletividade e potencial para alcançar controle tônico da pressão arterial¹, demonstrando redução consistente e durável da pressão arterial¹ ao longo de um período de 24 horas, sustentada por até seis meses após uma dose única de zilebesiran.

A segurança e eficácia do zilebesiran não foram estabelecidas ou avaliadas pela FDA, EMA ou qualquer outra autoridade de saúde⁹. O Zilebesiran está sendo co-desenvolvido e co-comercializado pela Alnylam e Roche.

Veja também sobre "O que vem a ser pressão arterial¹" e "Hipertensão Arterial⁸".

Fontes:
Roche, comunicado publicado em 07 de setembro de 2023.
Nature Medicine, notícia publicada em 16 de outubro de 2023.