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Tratamento com RNA de interferência direcionado ao angiotensinogênio reduz a pressão arterial

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As empresas farmacêuticas Alnylam e Roche anunciaram que seu medicamento experimental de RNA de interferência (RNAi) que tem como alvo o angiotensinogênio reduziu a pressão arterial1 sistólica média dos pacientes.

Os pacientes nos braços do zilebesiran do estudo KARDIA-1 observaram reduções na pressão arterial sistólica2 de mais de 15 mmHg 3 meses após a administração e continuaram a mostrar uma redução sustentada até 6 meses após a administração subcutânea3 do medicamento, atingindo o desfecho primário do ensaio de fase 2.

O ensaio randomizado4 controlado por placebo5 envolveu 394 adultos com hipertensão6 leve a moderada (135-60 mmHg). Detalhes sobre os efeitos adversos do tratamento ainda não estão disponíveis, com o comunicado de imprensa da Roche observando um “perfil encorajador de segurança e tolerabilidade”.

De acordo com o comunicado, o zilebesiran demonstrou uma redução clinicamente significativa na pressão arterial sistólica2 (PAS) média de 24 horas no terceiro mês, alcançando uma redução subtraída do placebo5 superior a 15 mmHg com doses de 300 e 600 mg (p <0,0001). O estudo também atingiu os principais objetivos secundários, mostrando reduções consistentes e sustentadas da PAS aos seis meses, apoiando a dosagem trimestral ou semestral.

Além disso, o estudo mostrou que o zilebesiran foi associado a uma redução potente e duradoura dos níveis séricos de angiotensinogênio (AGT) até o sexto mês, ao mesmo tempo que demonstrou um perfil encorajador de segurança e tolerabilidade.

Leia sobre "Sintomas7 da hipertensão arterial8" e "Mecanismos de ação dos anti-hipertensivos".

“Esses resultados iniciais indicam o potencial do zilebesiran para alcançar uma redução sustentada da pressão arterial1 com dosagem trimestral ou semestral”, disse Levi Garraway, MD, PhD, Diretor Médico e Chefe de Desenvolvimento Global de Produtos da Roche. “Além disso, estes dados sublinham o potencial deste medicamento experimental para proporcionar um impacto transformador para muitas pessoas que vivem com hipertensão6 não controlada.”

A hipertensão6 é uma crise de saúde9 global crescente, responsável por cerca de 10 milhões de mortes em todo o mundo a cada ano. Aproximadamente um em cada três adultos vive com hipertensão6 em todo o mundo, com até 80% dos indivíduos permanecendo não controlados, apesar da disponibilidade de várias classes de tratamentos anti-hipertensivos orais, deixando-os com um risco aumentado de doenças cardiovasculares, cerebrovasculares e renais.

No início deste ano (2023), a Roche firmou parceria com a Alnylam para co-desenvolver e co-comercializar o zilebesiran. O programa de estudo KARDIA também inclui o estudo de Fase 2 KARDIA-2 do zilebesiran usado em combinação com uma das três classes padrão de medicamentos anti-hipertensivos, que completou a inscrição de participantes em junho de 2023. Os resultados principais do KARDIA-2 são esperados no início de 2024.

O estudo de Fase 2 KARDIA-1 envolveu 394 adultos com hipertensão6 leve a moderada não tratada ou que estavam em terapia estável com um ou mais medicamentos anti-hipertensivos. Todos os pacientes que tomavam medicamentos anti-hipertensivos anteriores completaram pelo menos duas a quatro semanas de eliminação do medicamento antes da randomização.

Os pacientes foram randomizados para um dos cinco braços de tratamento durante um período duplo-cego (DC) de 12 meses e período de extensão DC:

  • 150 mg de zilebesiran por via subcutânea3 uma vez a cada seis meses;
  • 300 mg de zilebesiran por via subcutânea3 uma vez a cada seis meses;
  • 300 mg de zilebesiran por via subcutânea3 uma vez a cada três meses;
  • 600 mg de zilebesiran por via subcutânea3 uma vez a cada seis meses;
  • ou placebo5.

Os pacientes que receberam placebo5 foram randomizados para um dos quatro regimes posológicos iniciais de zilebesiran começando no mês 6. O desfecho primário é definido como a alteração da linha de base na PAS no mês 3, avaliada pela monitorização ambulatorial da pressão arterial1 (MAPA) de 24 horas. Os principais desfechos secundários e exploratórios neste estudo incluem medidas adicionais de redução da pressão arterial1 em seis meses, mudança na pressão arterial1 ajustada ao tempo e mudança na pressão arterial1 média diurna e média noturna.

O estudo atingiu o desfecho primário demonstrando uma redução dependente da dose e clinicamente significativa na pressão arterial sistólica2 média de 24 horas medida pela MAPA no mês 3, alcançando uma redução subtraída por placebo5 superior a 15 mmHg (p <0,0001) com ambas as doses de 300 mg e 600 mg.

O estudo também atingiu os principais desfechos secundários, incluindo a alteração na PAS média de 24 horas, medida pela MAPA no mês 6, bem como a alteração na PAS de consultório no mês 3 e no mês 6, para todos os braços de zilebesiran, em comparação com o placebo5.

O zilebesiran é um RNAi terapêutico experimental, administrado por via subcutânea3, direcionado ao angiotensinogênio (AGT) em desenvolvimento para o tratamento da hipertensão6 em populações com altas necessidades não atendidas.

AGT é o precursor mais a montante do Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona (SRAA), uma cascata que tem um papel demonstrado na regulação da pressão arterial1 (PA), e sua inibição tem efeitos anti-hipertensivos bem estabelecidos.

O zilebesiran inibe a síntese de AGT no fígado10, levando potencialmente a reduções duradouras na proteína AGT e, em última análise, no vasoconstritor angiotensina (Ang) II.

Zilebesiran utiliza a tecnologia de conjugado GalNAc Enhanced Stabilization Chemistry Plus (ESC+) da Alnylam. Permite dosagem subcutânea3 pouco frequente com maior seletividade e potencial para alcançar controle tônico da pressão arterial1, demonstrando redução consistente e durável da pressão arterial1 ao longo de um período de 24 horas, sustentada por até seis meses após uma dose única de zilebesiran.

A segurança e eficácia do zilebesiran não foram estabelecidas ou avaliadas pela FDA, EMA ou qualquer outra autoridade de saúde9. O Zilebesiran está sendo co-desenvolvido e co-comercializado pela Alnylam e Roche.

Veja também sobre "O que vem a ser pressão arterial1" e "Hipertensão Arterial8".

 

Fontes:
Roche, comunicado publicado em 07 de setembro de 2023.
Nature Medicine, notícia publicada em 16 de outubro de 2023.

 

NEWS.MED.BR, 2023. Tratamento com RNA de interferência direcionado ao angiotensinogênio reduz a pressão arterial. Disponível em: <https://www.news.med.br/p/pharma-news/1463052/tratamento-com-rna-de-interferencia-direcionado-ao-angiotensinogenio-reduz-a-pressao-arterial.htm>. Acesso em: 21 abr. 2024.

Complementos

1 Pressão arterial: A relação que define a pressão arterial é o produto do fluxo sanguíneo pela resistência. Considerando-se a circulação como um todo, o fluxo total é denominado débito cardíaco, enquanto a resistência é denominada de resistência vascular periférica total.
2 Pressão arterial sistólica: É a pressão mais elevada (pico) verificada nas artérias durante a fase de sístole do ciclo cardíaco, é também chamada de pressão máxima.
3 Subcutânea: Feita ou situada sob a pele; hipodérmica.
4 Randomizado: Ensaios clínicos comparativos randomizados são considerados o melhor delineamento experimental para avaliar questões relacionadas a tratamento e prevenção. Classicamente, são definidos como experimentos médicos projetados para determinar qual de duas ou mais intervenções é a mais eficaz mediante a alocação aleatória, isto é, randomizada, dos pacientes aos diferentes grupos de estudo. Em geral, um dos grupos é considerado controle – o que algumas vezes pode ser ausência de tratamento, placebo, ou mais frequentemente, um tratamento de eficácia reconhecida. Recursos estatísticos são disponíveis para validar conclusões e maximizar a chance de identificar o melhor tratamento. Esses modelos são chamados de estudos de superioridade, cujo objetivo é determinar se um tratamento em investigação é superior ao agente comparativo.
5 Placebo: Preparação neutra quanto a efeitos farmacológicos, ministrada em substituição a um medicamento, com a finalidade de suscitar ou controlar as reações, geralmente de natureza psicológica, que acompanham tal procedimento terapêutico.
6 Hipertensão: Condição presente quando o sangue flui através dos vasos com força maior que a normal. Também chamada de pressão alta. Hipertensão pode causar esforço cardíaco, dano aos vasos sangüíneos e aumento do risco de um ataque cardíaco, derrame ou acidente vascular cerebral, além de problemas renais e morte.
7 Sintomas: Alterações da percepção normal que uma pessoa tem de seu próprio corpo, do seu metabolismo, de suas sensações, podendo ou não ser um indício de doença. Os sintomas são as queixas relatadas pelo paciente mas que só ele consegue perceber. Sintomas são subjetivos, sujeitos à interpretação pessoal. A variabilidade descritiva dos sintomas varia em função da cultura do indivíduo, assim como da valorização que cada pessoa dá às suas próprias percepções.
8 Hipertensão arterial: Aumento dos valores de pressão arterial acima dos valores considerados normais, que no adulto são de 140 milímetros de mercúrio de pressão sistólica e 85 milímetros de pressão diastólica.
9 Saúde: 1. Estado de equilíbrio dinâmico entre o organismo e o seu ambiente, o qual mantém as características estruturais e funcionais do organismo dentro dos limites normais para sua forma de vida e para a sua fase do ciclo vital. 2. Estado de boa disposição física e psíquica; bem-estar. 3. Brinde, saudação que se faz bebendo à saúde de alguém. 4. Força física; robustez, vigor, energia.
10 Fígado: Órgão que transforma alimento em energia, remove álcool e toxinas do sangue e fabrica bile. A bile, produzida pelo fígado, é importante na digestão, especialmente das gorduras. Após secretada pelas células hepáticas ela é recolhida por canalículos progressivamente maiores que a levam para dois canais que se juntam na saída do fígado e a conduzem intermitentemente até o duodeno, que é a primeira porção do intestino delgado. Com esse canal biliar comum, chamado ducto hepático, comunica-se a vesícula biliar através de um canal sinuoso, chamado ducto cístico. Quando recebe esse canal de drenagem da vesícula biliar, o canal hepático comum muda de nome para colédoco. Este, ao entrar na parede do duodeno, tem um músculo circular, designado esfíncter de Oddi, que controla o seu esvaziamento para o intestino.
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