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Células imunológicas T-CAR inteligentes podem matar tumores e impedir que eles voltem a crescer, de acordo com estudo em camundongos

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Em dois estudos, ambos publicados na revista Science Translational Medicine, pesquisadores descreveram o desenvolvimento de células1 imunológicas programadas para atacar os tumores de maneira mais inteligente (células1 T-CAR synNotch). Os resultados demonstraram que a terapia com essas células1 T-CAR reduziram tumores cerebrais do tipo glioblastoma e tumores ovarianos em camundongos, nos quais as células1 imunológicas inalteradas haviam falhado. A tecnologia poderia ser usada para tratar câncer2, bem como doenças cerebrais degenerativas3.

“Temos mais controle sobre o que a célula4 faz quando atinge o local da doença”, diz Kole Roybal, da Universidade da Califórnia, em San Francisco. “Podemos realmente programar em funções muito específicas.”

Nossos corpos matam naturalmente muitos cânceres nascentes, mas às vezes as células1 do sistema imunológico5 chamadas células1 T não reconhecem as células1 cancerosas. Uma forma de tratar o câncer2 que consegue se esquivar do sistema imunológico5 é manipular geneticamente as células1 T para produzir um receptor que as ajude a atingir uma proteína específica na superfície da célula4 cancerosa. Estas são chamadas de células1 T-CAR, onde CAR significa receptor de antígeno6 quimérico (do inglês chimeric antigen receptor).

Leia sobre "Tumores cerebrais", "Câncer2 de ovário7" e "Por que o glioblastoma pode ser tão difícil de tratar".

As terapias com células1 T-CAR curaram algumas pessoas, levando os EUA a aprovar duas formas em 2017. Mas existem limitações importantes. A abordagem só foi eficaz contra cânceres do sangue8, como a leucemia9, não contra tumores sólidos. E pode ter efeitos colaterais10 muito sérios – até fatais – se as células1 T matarem as células1 não cancerosas que também têm a proteína-alvo em sua superfície.

Esses problemas estão relacionados. Uma das razões pelas quais as terapias com células1 T-CAR não funcionam para tumores sólidos é que nem todas as células1 em tais tumores expressam uma proteína única, diz Roybal. Portanto, sua equipe desenvolveu um novo tipo de proteína receptora que funciona de maneira diferente. Em vez de desencadear um ataque instantâneo, esses receptores de células1 T ativam qualquer gene ou genes desejados quando reconhecem uma proteína-alvo. Pode ser qualquer proteína escolhida pelos pesquisadores, razão pela qual a técnica pode ser usada para distúrbios cerebrais, além de câncer2.

A equipe de Roybal projetou este receptor para reconhecer uma proteína específica para algumas células1 em tumores cerebrais chamados glioblastomas. O receptor então ativou um gene para um receptor T-CAR padrão que tem como alvo uma proteína encontrada em uma gama mais ampla de células1 tumorais e em células1 saudáveis. Crucialmente, porém, o efeito de matar foi limitado a ambientes de tumor11 onde ambas as proteínas12 estão presentes: se as células1 modificadas deixam o tumor11, o gene T-CAR é desligado novamente.

Em testes em camundongos, esta abordagem reduziu os glioblastomas e evitou a recorrência13 onde as terapias T-CAR convencionais não funcionaram ou não impediram o crescimento. Em outro estudo com animais, resultados semelhantes foram encontrados para câncer2 de ovário7 e mesotelioma, que são causados ​​principalmente pelo amianto.

As células1 T-CAR padrão parecem se exaurir com relativa rapidez e morrer, diz Roybal. As células1 T-CAR inteligentes persistiram por mais tempo no corpo, o que é importante para prevenir a recorrência13, diz ele.

“Estamos resolvendo uma série de barreiras em tumores sólidos”, diz Roybal. “Ainda não chegamos lá, há muito trabalho a fazer, mas demos passos importantes.”

Por exemplo, os tumores geralmente liberam fatores que suprimem uma resposta imunológica. Sua equipe planeja desenvolver as células1 T-CAR inteligentes para liberar outros fatores que neutralizem isso e estimulem uma resposta imunológica mais ampla contra tumores.

Sua equipe também está preparando as terapias usadas em camundongos para testes em humanos, que podem levar alguns anos. Esses testes envolverão a remoção das células1 imunológicas de um paciente e a engenharia genética delas antes de colocá-las de volta no corpo. A longo prazo, pode ser possível tratar as pessoas usando células1 “prontas para uso”, o que reduziria muito os custos.

Veja também: "É possível acabar com o câncer2?" e "Distinção entre tumores benignos e malignos".

Detalhes dos estudos

Os estudos publicados na Science Translational Medicine demonstraram como as células1 T-CAR SynNotch superam os desafios de especificidade, heterogeneidade e persistência no tratamento de glioblastoma, e também como os circuitos CAR SynNotch aumentam o reconhecimento do tumor11 sólido e promovem a atividade antitumoral persistente em modelos de camundongos.

Dois obstáculos principais na terapia de células1 T do receptor de antígeno6 quimérico (CAR) para tumores sólidos são garantir a especificidade das células1 tumorais sem afetar as células1 saudáveis ​​e evitar o escape do tumor11 devido à perda de antígeno6. Assim, o tratamento de cânceres sólidos com células1 T-CAR é prejudicado pela falta de antígenos14 alvo ideais que são absolutamente específicos do tumor11 e expressos homogeneamente.

Para enfrentar esses desafios, pesquisadores desenvolveram células1 T-CAR de encaixe sintético (SynNotch, do inglês synthetic notch) visando antígenos14 de tumor11 sólido e as utilizaram para tratar modelos de mesotelioma, câncer2 de ovário7 e glioblastoma em camundongos. Em ambos os estudos, os autores demonstraram que as células1 T-CAR SynNotch foram melhores no controle de tumores do que as células1 T-CAR tradicionais e não resultaram em toxicidade15 ou danos ao tecido16 saudável. Estes resultados sugerem que as células1 T-CAR SynNotch podem ser uma estratégia de tratamento eficaz para tumores sólidos.

No primeiro estudo, usando circuitos que integram o reconhecimento de vários antígenos14 imperfeitos, mas complementares, os pesquisadores foram capazes de melhorar a especificidade, integridade e persistência das células1 T direcionadas contra o glioblastoma, fornecendo uma estratégia de reconhecimento geral aplicável a outros tumores sólidos.

No segundo estudo, os pesquisadores melhoraram a especificidade e a atividade antitumoral persistente de células1 T terapêuticas com circuitos CAR synNotch. Eles identificaram a fosfatase alcalina17 semelhante à placenta 2 (ALPPL2) como um antígeno6 tumor11-específico expresso em um espectro de tumores sólidos, incluindo mesotelioma e câncer2 de ovário7. Esses resultados estabeleceram a ALPPL2 como um alvo de terapia celular clinicamente viável para vários tumores sólidos e demonstraram os benefícios terapêuticos multifacetados das células1 T-CAR SynNotch.

 

Fontes:
Science Translational Medicine, estudos publicados no Vol. 13, Nº 591, em 28 de abril de 2021.
New Scientist, notícia publicada em 28 de abril de 2021.

 

NEWS.MED.BR, 2021. Células imunológicas T-CAR inteligentes podem matar tumores e impedir que eles voltem a crescer, de acordo com estudo em camundongos. Disponível em: <https://www.news.med.br/p/medical-journal/1393270/celulas-imunologicas-t-car-inteligentes-podem-matar-tumores-e-impedir-que-eles-voltem-a-crescer-de-acordo-com-estudo-em-camundongos.htm>. Acesso em: 23 out. 2021.

Complementos

1 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
2 Câncer: Crescimento anormal de um tecido celular capaz de invadir outros órgãos localmente ou à distância (metástases).
3 Degenerativas: Relativas a ou que provocam degeneração.
4 Célula: Unidade funcional básica de todo tecido, capaz de se duplicar (porém algumas células muito especializadas, como os neurônios, não conseguem se duplicar), trocar substâncias com o meio externo à célula, etc. Possui subestruturas (organelas) distintas como núcleo, parede celular, membrana celular, mitocôndrias, etc. que são as responsáveis pela sobrevivência da mesma.
5 Sistema imunológico: Sistema de defesa do organismo contra infecções e outros ataques de micro-organismos que enfraquecem o nosso corpo.
6 Antígeno: 1. Partícula ou molécula capaz de deflagrar a produção de anticorpo específico. 2. Substância que, introduzida no organismo, provoca a formação de anticorpo.
7 Ovário: Órgão reprodutor (GÔNADAS) feminino. Nos vertebrados, o ovário contém duas partes funcionais Sinônimos: Ovários
8 Sangue: O sangue é uma substância líquida que circula pelas artérias e veias do organismo. Em um adulto sadio, cerca de 45% do volume de seu sangue é composto por células (a maioria glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas). O sangue é vermelho brilhante, quando oxigenado nos pulmões (nos alvéolos pulmonares). Ele adquire uma tonalidade mais azulada, quando perde seu oxigênio, através das veias e dos pequenos vasos denominados capilares.
9 Leucemia: Doença maligna caracterizada pela proliferação anormal de elementos celulares que originam os glóbulos brancos (leucócitos). Como resultado, produz-se a substituição do tecido normal por células cancerosas, com conseqüente diminuição da capacidade imunológica, anemia, distúrbios da função plaquetária, etc.
10 Efeitos colaterais: 1. Ação não esperada de um medicamento. Ou seja, significa a ação sobre alguma parte do organismo diferente daquela que precisa ser tratada pelo medicamento. 2. Possível reação que pode ocorrer durante o uso do medicamento, podendo ser benéfica ou maléfica.
11 Tumor: Termo que literalmente significa massa ou formação de tecido. É utilizado em geral para referir-se a uma formação neoplásica.
12 Proteínas: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Alimentos que fornecem proteína incluem carne vermelha, frango, peixe, queijos, leite, derivados do leite, ovos.
13 Recorrência: 1. Retorno, repetição. 2. Em medicina, é o reaparecimento dos sintomas característicos de uma doença, após a sua completa remissão. 3. Em informática, é a repetição continuada da mesma operação ou grupo de operações. 4. Em psicologia, é a volta à memória.
14 Antígenos: 1. Partículas ou moléculas capazes de deflagrar a produção de anticorpo específico. 2. Substâncias que, introduzidas no organismo, provocam a formação de anticorpo.
15 Toxicidade: Capacidade de uma substância produzir efeitos prejudiciais ao organismo vivo.
16 Tecido: Conjunto de células de características semelhantes, organizadas em estruturas complexas para cumprir uma determinada função. Exemplo de tecido: o tecido ósseo encontra-se formado por osteócitos dispostos em uma matriz mineral para cumprir funções de sustentação.
17 Fosfatase alcalina: É uma hidrolase, ou seja, uma enzima que possui capacidade de retirar grupos de fosfato de uma distinta gama de moléculas, tais como nucleotídeos, proteínas e alcaloides. Ela é sintetizada por diferentes órgãos e tecidos, como, por exemplo, os ossos, fígado e placenta.
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