Por que o glioblastoma pode ser tão difícil de tratar? Estudo publicado pelo periódico Cell sugere o motivo da dificuldade

O glioblastoma é um câncer¹ cerebral incurável que mata a maioria dos pacientes em menos de dois anos após o diagnóstico². A doença é difícil de tratar, em grande parte, porque os tumores contêm vários tipos de células³. O câncer¹ agressivo cerebral pode também diferir vastamente entre pacientes, tanto que os investigadores debatem se o glioblastoma deve ser considerado uma doença única. Um estudo novo, publicado pelo periódico Cell, pode ajudar a esclarecer esta heterogeneidade que faz o glioblastoma ser assim tão mortal.

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Os investigadores perfilaram a expressão do gene em mais de 24.000 células³ tumorais de 20 adultos e 8 pacientes pediátricos com glioblastoma e analisaram também modelos de glioblastoma em laboratório. Eles encontraram quatro estados celulares no glioblastoma, em que cada um tem um programa original de expressão do gene e juntos ajudam a esclarecer a grande variação na doença. Os cientistas usaram então os dados de célula⁴ única do The Cancer¹ Genome Atlas⁵ (TCGA) para reanalisar o glioblastoma e identificaram alterações genéticas associadas a cada um dos quatro estados celulares.

Para compreender melhor os estados do glioblastoma no nível celular, os investigadores examinaram células³ usando sequenciamento do RNA de célula⁴ única, um conjunto de técnicas genômicas que revelam perfis da expressão do gene das células³ individuais.

Eles observaram que células³ malignas em glioblastomas existem em quatro estados celulares principais que recapitulam tipos distintos de células³ neurais, sendo influenciadas pelo microambiente do tumor⁶ e exibindo plasticidade. A frequência relativa de células³ em cada estado varia entre amostras de glioblastoma e é influenciada pelas amplificações do número de cópias dos loci CDK4, EGFR e PDGFRA e por mutações no locus NF1, cada uma favorecendo um estado definido.

Os resultados mostram também que as células³ são notavelmente flexíveis ou plásticas — isto é, podem comutar entre os quatro estados. Esta habilidade de mudar de forma poderia ajudar a explicar porque estas células³ do câncer¹ são tão difíceis de matar com medicamentos, e a esclarecer sobre o desenvolvimento de melhores terapias para o glioblastoma.

"Se você compreender que esta é uma doença com múltiplos estados que a dirigem, cada um com um gene favorito do câncer¹ correspondente, você compreende melhor porque tomar como alvo um gene, em um dado momento, falha mais adiante, e você pode dissecar os mecanismos da adaptação e da resistência às terapias," disse Mario Suvà, membro do Broad's Epigenomics Program, um patologista⁷ molecular do departamento de patologia⁸ do Massachusetts General Hospital (MGH) e membro do centro para a pesquisa do câncer¹ no MGH. Ele acrescentou que este estudo é o maior no sequenciamento de células³ individuais para o glioblastoma até o momento.

A pesquisa foi liderada pelos co-primeiros autores Cyril Neftel, do Departamento de Patologia⁸ do Massachusetts General Hospital (MGH) e Broad Institute; Julie Laffy, Weizmann Institute of Science; Mariella Filbin, Departamento de Patologia⁸ do MGH, Broad Institute e Dana-Farber Institute; Toshiro Hara, Salk Institute for Biological Studies; e co-autores seniores Itay Tirosh, Weizmann Institute of Science, e Mario Suvà, do Departamento de Patologia⁸ do MGH e Broad Institute.

Os pesquisadores agora planejam estudar como as terapias atuais afetam cada um dos quatro estados celulares e buscar novas formas de atingir cada um deles.

O financiamento para este estudo foi fornecido em parte pela Sontag Foundation, a Howard Goodman Fellowship do MGH, o Merkin Institute Fellowship do Broad Institute, do MIT e de Harvard, o Wang Family Fund, a Smith Family Foundation, a Chan-Zuckerberg Initiative, a Swiss National Science Foundation Sinergia Gran, a Alex's Lemonade Stand, a V Foundation for Cancer¹ Research, o Zuckerman STEM Leadership Program, o Human Frontiers Science Program e a start-up do MGH Department of Pathology e Weizmann Institute of Science.

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Fonte: Cell, em 18 de julho de 2019.