Terapia CAR-T força a remissão de doenças autoimunes
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Células1 imunológicas projetadas, mais comumente usadas para tratar câncer2, mostram seu poder contra o lúpus3 e outras doenças imunológicas em um novo estudo.
As células1 projetadas deram a 15 pessoas com doenças autoimunes4, antes debilitantes, um novo sopro de vida, livre de novos sintomas5 ou tratamentos. Os resultados aumentam a esperança de que a abordagem – chamada terapia com células1 CAR-T – possa um dia ser estendida a uma variedade de outras condições alimentadas por células1 imunes nocivas que produzem anticorpos6 contra os próprios tecidos do corpo.
Todos os 15 participantes, cada um com uma de três doenças autoimunes4, permaneceram livres da doença ou quase isso desde o tratamento, de acordo com dados apresentados na reunião anual da Sociedade Americana de Hematologia em San Diego, Califórnia. Os primeiros participantes foram tratados há mais de dois anos.
Esses sucessos, embora preliminares, foram eletrizantes, diz Marco Ruella, oncologista da Universidade da Pensilvânia, na Filadélfia. “Estamos todos entusiasmados”, diz ele. “Há muito potencial.”
As terapias CAR-T aproveitam os atores imunológicos chamados células1 T. As células1 T são removidas da pessoa que está sendo tratada, são geneticamente modificadas para produzir proteínas7 chamadas receptores de antígenos8 quiméricos (CARs) e depois são reintroduzidas no corpo da pessoa. Em muitas terapias, as células1 T são adaptadas para reconhecer uma proteína produzida por células1 do sistema imunológico9 chamadas células1 B. Quando reintroduzidas, as células1 CAR-T terão como alvo as células1 B para destruição – um recurso útil para o tratamento de cânceres causados por células1 B anormais.
As células1 B também conduzem alguns distúrbios autoimunes4 ao produzir anticorpos6 que atacam tecidos saudáveis. Em 2019, pesquisadores mostraram que as células1 CAR-T que reconhecem as células1 B reduziram os sintomas5 em ratos com uma doença semelhante ao lúpus3, uma doença autoimune10 que afeta uma variedade de órgãos.
Mais ou menos na mesma época, pesquisadores do Hospital Universitário de Erlangen, na Alemanha, estavam criando o seu próprio centro CAR-T para fornecer tratamento contra o câncer2. Durante uma reunião no centro, um reumatologista pediu conselhos aos especialistas em câncer2 sobre uma jovem com uma forma de lúpus3 chamada lúpus3 eritematoso11 sistêmico12. Vários de seus órgãos estavam falhando; seus médicos estimaram que ela não teria muito tempo de vida. A jovem insistiu para que tentassem algo novo.
A equipe pensou no estudo com ratos, mas hesitou em testá-lo em pessoas. A terapia CAR-T pode ter efeitos colaterais13 graves, e os receptores devem primeiro ser submetidos a quimioterapia14 intensiva que mata muitas das células1 imunológicas existentes. “No início estávamos bastante assustados”, disse Fabian Müller, membro da equipe, oncologista da Universidade Friedrich-Alexander de Erlangen-Nuremberg, em entrevista coletiva antes de apresentar o trabalho na reunião em San Diego. A mulher foi inflexível em que eles tentassem.
Saiba mais sobre "Sistema imunológico9", "Doenças autoimunes4" e "Antígenos8 e anticorpos6 - o que são".
Essa primeira participante – e os outros que se seguiram – experimentaram efeitos adversos relativamente menores, relatou Müller na conferência. A equipe de Erlangen acabou utilizando o método para tratar outras duas doenças autoimunes4: esclerose15 sistêmica e miosite inflamatória idiopática16. Os sucessos continuaram.
Desde então, outros grupos adotaram a abordagem e relataram resultados semelhantes. Recentemente, outra equipe adicionou uma quarta doença autoimune10, chamada miastenia17 gravis, à lista de sucessos. Os pesquisadores estão começando a se perguntar qual será o tamanho da lista final. “Estamos apenas no começo”, diz Marcela Maus, que desenvolve terapias CAR-T contra o câncer2 no Massachusetts General Hospital, em Boston. “Há tanta coisa que pode ser feita que era impensável há apenas uma década.”
Nesta fase, no entanto, não está claro quanto deste sucesso se deve à terapia CAR-T, em oposição à quimioterapia14 que matou muitas das células1 imunológicas pré-existentes dos participantes, adverte Ruella. Isso pode ter ajudado a eliminar as células1 B errantes.
Por enquanto, Müller abre um sorriso sonhador ao se maravilhar com as notáveis recuperações que viu: o homem que lutou para andar 10 metros antes do tratamento e agora caminha rotineiramente 10 quilômetros pela cidade, por exemplo. “São jovens que passam mais tempo com os médicos do que com os amigos”, afirma. “Eles descreveriam o café da manhã como um punhado de comprimidos que estão simplesmente engolindo.”
“E tudo isso acabou”, diz ele. “Do ponto de vista do médico, é basicamente a coisa mais agradável.”
No resumo do estudo apresentado, os pesquisadores relatam que as células1 T com receptor de antígeno18 quimérico (CAR) direcionadas à molécula CD19, um antígeno18 de linfócitos B, são altamente eficientes em malignidades de células1 B. No entanto, as células1 CAR-T CD19 também têm como alvo células1 B autorreativas que desencadeiam doenças autoimunes4 (DAI), incluindo lúpus3 eritematoso11 sistêmico12 (LES), miosite inflamatória idiopática16 (MII) e esclerose15 sistêmica (ES).
Alcançar a remissão a longo prazo da DAI com terapia padrão continua a ser um desafio e geralmente requer tratamento a longo prazo.
O objetivo deste estudo foi testar se as células1 CAR-T CD19 alcançam uma reinicialização mais profunda das células1 B, erradicam a autoimunidade19 e alcançam remissão duradoura sem medicamentos na DAI dependente de autoanticorpos.
Pacientes com LES, MII e ES refratários20 ao tratamento eram elegíveis se apresentassem sinais21 de envolvimento ativo de órgãos, falha de múltiplas terapias imunomoduladoras e doença grave ou com risco imediato de vida.
A terapia com células1 CAR-T foi oferecida por meio de um programa de acesso expandido. Células1 CAR-T CD19 autólogas MB-CART19.1 foram produzidas com a plataforma Miltenyi prodigy. Após a leucaferese no dia -13, a fabricação começou internamente e a linfodepleção foi iniciada com fludarabina 25 mg/m2/d por via intravenosa (IV) nos dias -5 a -3 e ciclofosfamida 1000 mg/m2/d IV no dia -3. No dia 1, todos os pacientes receberam 1x106 células1 CAR-T / kg de peso corporal.
15 pacientes (8 LES, 4 ES e 3 MII) foram submetidos a aférese e tratados com uma única infusão de células1 CAR-T CD19. A duração média da doença antes da terapia CAR-T foi de 3 anos (1-20), a mediana do acompanhamento após a terapia CAR-T foi de 12 meses (2-28). Todos os pacientes falharam em uma mediana de 5 (2-14) tratamentos anteriores. Exceto por um máximo de 10 mg de prednisolona por dia, todos os medicamentos imunomoduladores foram interrompidos antes da leucaferese.
Após a infusão, as células1 CAR-T expandiram-se rapidamente até o dia 8,6 ± 0,8. As células1 B CD19+ foram rapidamente eliminadas do sangue22 periférico após uma média de 5,9 ± 2,2 dias. Em 12/15 pacientes, as células1 B reapareceram no dia 111 ± 50. Os últimos três pacientes com 77, 51 e 16 dias de acompanhamento (quando da escrita destes resultados) ainda são aplásticos de células1 B.
Todos os oito pacientes com LES alcançaram remissão completa após 3 meses e mantiveram um Índice de Atividade da Doença do LES (SLEDAI) de 0 desde então. 3/3 pacientes com MII experimentaram grande melhora e normalização da creatina quinase após 3 meses, o que é contínuo. Dos 4 pacientes com ES, 3 pacientes com seguimento >3 meses apresentam uma diminuição da atividade da doença pelo EULAR AI de -4,3 (-4,3; -3,6). Todos os 15 pacientes interromperam totalmente os medicamentos imunossupressores.
A segurança geral da terapia com células1 CAR-T na DAI foi muito favorável, com síndrome23 de liberação de citocinas24 de grau 0 em 4, grau 1 em 10 e grau 2 em 1 paciente. 6/15 pacientes receberam tocilizumabe. Uma síndrome23 de neurotoxicidade associada a células1 efetoras imunes de grau 1 apresentou-se como vertigem25 duas semanas após a infusão da terapia CAR-T. Não ocorreu supressão prolongada (>28 dias) da medula óssea26.
Os cinco pacientes com LES com acompanhamento de 14 a 24 meses permaneceram em remissão apesar da reconstituição das células1 B. Em consonância, o fator C3 do complemento permaneceu normal, a proteinúria27 permaneceu ausente ou em níveis muito baixos e a soroconversão de autoanticorpos persistiu.
As respostas de IgG às vacinas padrão permaneceram estáveis até o 24º mês e foram reforçadas pela revacinação. O número total de células1 B aumentou gradualmente até uma mediana de 230 células1/µl (183; 886) no mês 12 e eram em sua maioria de fenótipo28 ingênuo. A queda precoce das células1 B de memória CD19+CD27+ aumentou novamente no mês 12, indicando a maturação das células1 B emergentes após o tratamento com CAR-T.
O estudo concluiu que as células1 CAR-T CD19 induzem remissão persistente e livre de medicamentos em três doenças autoimunes4 distintas dependentes de autoanticorpos com muito boa tolerabilidade.
Embora a cura hipotética pareça possível, é necessário um acompanhamento mais longo. Esta remissão sem medicamentos sem precedentes é notável à medida que as células1 B se reconstituem funcionalmente. Um ensaio iniciado pelo pesquisador está atualmente expandindo essa experiência em eficácia e segurança.
Leia sobre "Lúpus3 eritematoso11", "Miosite", "Esclerose15 sistêmica" e "Miastenia17 gravis".
Fontes:
American Society of Hematology Annual Meeting, apresentação em 09 de dezembro de 2023.
Nature, notícia publicada em 12 de dezembro de 2023.
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