Terapia CAR-T força a remissão de doenças autoimunes
Células imunológicas projetadas, mais comumente usadas para tratar câncer, mostram seu poder contra o lúpus e outras doenças imunológicas em um novo estudo.
As células projetadas deram a 15 pessoas com doenças autoimunes, antes debilitantes, um novo sopro de vida, livre de novos sintomas ou tratamentos. Os resultados aumentam a esperança de que a abordagem – chamada terapia com células CAR-T – possa um dia ser estendida a uma variedade de outras condições alimentadas por células imunes nocivas que produzem anticorpos contra os próprios tecidos do corpo.
Todos os 15 participantes, cada um com uma de três doenças autoimunes, permaneceram livres da doença ou quase isso desde o tratamento, de acordo com dados apresentados na reunião anual da Sociedade Americana de Hematologia em San Diego, Califórnia. Os primeiros participantes foram tratados há mais de dois anos.
Esses sucessos, embora preliminares, foram eletrizantes, diz Marco Ruella, oncologista da Universidade da Pensilvânia, na Filadélfia. “Estamos todos entusiasmados”, diz ele. “Há muito potencial.”
As terapias CAR-T aproveitam os atores imunológicos chamados células T. As células T são removidas da pessoa que está sendo tratada, são geneticamente modificadas para produzir proteínas chamadas receptores de antígenos quiméricos (CARs) e depois são reintroduzidas no corpo da pessoa. Em muitas terapias, as células T são adaptadas para reconhecer uma proteína produzida por células do sistema imunológico chamadas células B. Quando reintroduzidas, as células CAR-T terão como alvo as células B para destruição – um recurso útil para o tratamento de cânceres causados por células B anormais.
As células B também conduzem alguns distúrbios autoimunes ao produzir anticorpos que atacam tecidos saudáveis. Em 2019, pesquisadores mostraram que as células CAR-T que reconhecem as células B reduziram os sintomas em ratos com uma doença semelhante ao lúpus, uma doença autoimune que afeta uma variedade de órgãos.
Mais ou menos na mesma época, pesquisadores do Hospital Universitário de Erlangen, na Alemanha, estavam criando o seu próprio centro CAR-T para fornecer tratamento contra o câncer. Durante uma reunião no centro, um reumatologista pediu conselhos aos especialistas em câncer sobre uma jovem com uma forma de lúpus chamada lúpus eritematoso sistêmico. Vários de seus órgãos estavam falhando; seus médicos estimaram que ela não teria muito tempo de vida. A jovem insistiu para que tentassem algo novo.
A equipe pensou no estudo com ratos, mas hesitou em testá-lo em pessoas. A terapia CAR-T pode ter efeitos colaterais graves, e os receptores devem primeiro ser submetidos a quimioterapia intensiva que mata muitas das células imunológicas existentes. “No início estávamos bastante assustados”, disse Fabian Müller, membro da equipe, oncologista da Universidade Friedrich-Alexander de Erlangen-Nuremberg, em entrevista coletiva antes de apresentar o trabalho na reunião em San Diego. A mulher foi inflexível em que eles tentassem.
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Essa primeira participante – e os outros que se seguiram – experimentaram efeitos adversos relativamente menores, relatou Müller na conferência. A equipe de Erlangen acabou utilizando o método para tratar outras duas doenças autoimunes: esclerose sistêmica e miosite inflamatória idiopática. Os sucessos continuaram.
Desde então, outros grupos adotaram a abordagem e relataram resultados semelhantes. Recentemente, outra equipe adicionou uma quarta doença autoimune, chamada miastenia gravis, à lista de sucessos. Os pesquisadores estão começando a se perguntar qual será o tamanho da lista final. “Estamos apenas no começo”, diz Marcela Maus, que desenvolve terapias CAR-T contra o câncer no Massachusetts General Hospital, em Boston. “Há tanta coisa que pode ser feita que era impensável há apenas uma década.”
Nesta fase, no entanto, não está claro quanto deste sucesso se deve à terapia CAR-T, em oposição à quimioterapia que matou muitas das células imunológicas pré-existentes dos participantes, adverte Ruella. Isso pode ter ajudado a eliminar as células B errantes.
Por enquanto, Müller abre um sorriso sonhador ao se maravilhar com as notáveis recuperações que viu: o homem que lutou para andar 10 metros antes do tratamento e agora caminha rotineiramente 10 quilômetros pela cidade, por exemplo. “São jovens que passam mais tempo com os médicos do que com os amigos”, afirma. “Eles descreveriam o café da manhã como um punhado de comprimidos que estão simplesmente engolindo.”
“E tudo isso acabou”, diz ele. “Do ponto de vista do médico, é basicamente a coisa mais agradável.”
No resumo do estudo apresentado, os pesquisadores relatam que as células T com receptor de antígeno quimérico (CAR) direcionadas à molécula CD19, um antígeno de linfócitos B, são altamente eficientes em malignidades de células B. No entanto, as células CAR-T CD19 também têm como alvo células B autorreativas que desencadeiam doenças autoimunes (DAI), incluindo lúpus eritematoso sistêmico (LES), miosite inflamatória idiopática (MII) e esclerose sistêmica (ES).
Alcançar a remissão a longo prazo da DAI com terapia padrão continua a ser um desafio e geralmente requer tratamento a longo prazo.
O objetivo deste estudo foi testar se as células CAR-T CD19 alcançam uma reinicialização mais profunda das células B, erradicam a autoimunidade e alcançam remissão duradoura sem medicamentos na DAI dependente de autoanticorpos.
Pacientes com LES, MII e ES refratários ao tratamento eram elegíveis se apresentassem sinais de envolvimento ativo de órgãos, falha de múltiplas terapias imunomoduladoras e doença grave ou com risco imediato de vida.
A terapia com células CAR-T foi oferecida por meio de um programa de acesso expandido. Células CAR-T CD19 autólogas MB-CART19.1 foram produzidas com a plataforma Miltenyi prodigy. Após a leucaferese no dia -13, a fabricação começou internamente e a linfodepleção foi iniciada com fludarabina 25 mg/m2/d por via intravenosa (IV) nos dias -5 a -3 e ciclofosfamida 1000 mg/m2/d IV no dia -3. No dia 1, todos os pacientes receberam 1x106 células CAR-T / kg de peso corporal.
15 pacientes (8 LES, 4 ES e 3 MII) foram submetidos a aférese e tratados com uma única infusão de células CAR-T CD19. A duração média da doença antes da terapia CAR-T foi de 3 anos (1-20), a mediana do acompanhamento após a terapia CAR-T foi de 12 meses (2-28). Todos os pacientes falharam em uma mediana de 5 (2-14) tratamentos anteriores. Exceto por um máximo de 10 mg de prednisolona por dia, todos os medicamentos imunomoduladores foram interrompidos antes da leucaferese.
Após a infusão, as células CAR-T expandiram-se rapidamente até o dia 8,6 ± 0,8. As células B CD19+ foram rapidamente eliminadas do sangue periférico após uma média de 5,9 ± 2,2 dias. Em 12/15 pacientes, as células B reapareceram no dia 111 ± 50. Os últimos três pacientes com 77, 51 e 16 dias de acompanhamento (quando da escrita destes resultados) ainda são aplásticos de células B.
Todos os oito pacientes com LES alcançaram remissão completa após 3 meses e mantiveram um Índice de Atividade da Doença do LES (SLEDAI) de 0 desde então. 3/3 pacientes com MII experimentaram grande melhora e normalização da creatina quinase após 3 meses, o que é contínuo. Dos 4 pacientes com ES, 3 pacientes com seguimento >3 meses apresentam uma diminuição da atividade da doença pelo EULAR AI de -4,3 (-4,3; -3,6). Todos os 15 pacientes interromperam totalmente os medicamentos imunossupressores.
A segurança geral da terapia com células CAR-T na DAI foi muito favorável, com síndrome de liberação de citocinas de grau 0 em 4, grau 1 em 10 e grau 2 em 1 paciente. 6/15 pacientes receberam tocilizumabe. Uma síndrome de neurotoxicidade associada a células efetoras imunes de grau 1 apresentou-se como vertigem duas semanas após a infusão da terapia CAR-T. Não ocorreu supressão prolongada (>28 dias) da medula óssea.
Os cinco pacientes com LES com acompanhamento de 14 a 24 meses permaneceram em remissão apesar da reconstituição das células B. Em consonância, o fator C3 do complemento permaneceu normal, a proteinúria permaneceu ausente ou em níveis muito baixos e a soroconversão de autoanticorpos persistiu.
As respostas de IgG às vacinas padrão permaneceram estáveis até o 24º mês e foram reforçadas pela revacinação. O número total de células B aumentou gradualmente até uma mediana de 230 células/µl (183; 886) no mês 12 e eram em sua maioria de fenótipo ingênuo. A queda precoce das células B de memória CD19+CD27+ aumentou novamente no mês 12, indicando a maturação das células B emergentes após o tratamento com CAR-T.
O estudo concluiu que as células CAR-T CD19 induzem remissão persistente e livre de medicamentos em três doenças autoimunes distintas dependentes de autoanticorpos com muito boa tolerabilidade.
Embora a cura hipotética pareça possível, é necessário um acompanhamento mais longo. Esta remissão sem medicamentos sem precedentes é notável à medida que as células B se reconstituem funcionalmente. Um ensaio iniciado pelo pesquisador está atualmente expandindo essa experiência em eficácia e segurança.
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Fontes:
American Society of Hematology Annual Meeting, apresentação em 09 de dezembro de 2023.
Nature, notícia publicada em 12 de dezembro de 2023.