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Descoberta uma das principais causas da doença inflamatória intestinal

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Pesquisadores do Francis Crick Institute, trabalhando com a University College London e o Imperial College London, descobriram uma nova via biológica que é um dos principais impulsionadores da doença inflamatória intestinal (DII) e condições relacionadas, e que pode ser um alvo usando medicamentos existentes.

Cerca de 5% da população mundial e uma em cada dez pessoas no Reino Unido são atualmente afetadas por uma doença autoimune1, como DII, o termo genérico para a doença de Crohn2 e a colite3 ulcerativa. Essas doenças também estão se tornando mais comuns, com mais de meio milhão de pessoas vivendo com DII no Reino Unido em 2022, quase o dobro dos 300.000 estimados anteriormente.

Apesar da prevalência4 crescente, os tratamentos atuais não funcionam em todos os pacientes e as tentativas de desenvolver novos medicamentos geralmente falham devido à nossa compreensão incompleta do que causa a DII.

Em pesquisa publicada na Nature, cientistas do Crick fizeram uma jornada em um “deserto genético” — uma área do DNA que não codifica proteínas5 — que já foi associada à DII e a várias outras doenças autoimunes6.

Eles descobriram que esse deserto genético contém um “potenciador”, uma seção de DNA que é como um botão de volume para genes próximos, capaz de aumentar a quantidade de proteínas5 que eles produzem. A equipe descobriu que esse potenciador em particular era ativo apenas em macrófagos7, um tipo de célula8 imune conhecida por ser importante na DII, e impulsionava um gene chamado ETS2, com níveis mais altos correlacionados com um risco maior de doença.

Usando edição genética, os cientistas mostraram que o ETS2 era essencial para quase todas as funções inflamatórias em macrófagos7, incluindo várias que contribuem diretamente para danos aos tecidos na DII. Surpreendentemente, simplesmente aumentar a quantidade de ETS2 em macrófagos7 em repouso os transformou em células9 inflamatórias que se assemelhavam muito às de pacientes com DII.

A equipe também descobriu que muitos outros genes anteriormente ligados à DII fazem parte da via ETS2, fornecendo mais evidências de que esse gene é uma das principais causas da DII.

Saiba mais sobre "Doença inflamatória intestinal", "Doença de Crohn2" e "Retocolite ulcerativa".

Medicamentos específicos que bloqueiam o ETS2 não existem, então a equipe procurou por medicamentos que pudessem reduzir indiretamente sua atividade. Eles descobriram que os inibidores de MEK, medicamentos já prescritos para outras condições não inflamatórias, eram previstos para desligar os efeitos inflamatórios do ETS2.

Os pesquisadores então colocaram isso à prova e descobriram que esses medicamentos não apenas reduziram a inflamação10 em macrófagos7, mas também em amostras intestinais de pacientes com DII.

Como os inibidores de MEK podem ter efeitos colaterais11 em outros órgãos, os pesquisadores agora estão trabalhando com a entidade filantrópica LifeArc para encontrar maneiras de administrar inibidores de MEK diretamente aos macrófagos7.

James Lee, líder do grupo do Laboratório de Mecanismos Genéticos de Doenças no Crick e gastroenterologista consultor no Royal Free Hospital e na University College London, que liderou a pesquisa, disse: “A DII geralmente se desenvolve em jovens e pode causar sintomas12 graves que interrompem a educação, os relacionamentos, a vida familiar e o emprego. Melhores tratamentos são necessários urgentemente.”

“Usando a genética como ponto de partida, descobrimos uma via que parece desempenhar um papel importante na DII e em outras doenças inflamatórias. De forma emocionante, mostramos que isso pode ser direcionado terapeuticamente, e agora estamos trabalhando em como garantir que essa abordagem seja segura e eficaz para tratar pessoas no futuro.”

Christina Stankey, aluna de doutorado no Crick e primeira autora junto com Christophe Bourges e Lea-Maxie Haag, disse: “A DII e outras condições autoimunes6 são realmente complexas, com múltiplos fatores de risco genéticos e ambientais, então encontrar uma das vias centrais e mostrar como isso pode ser desativado com um medicamento existente é um grande passo à frente.”

Ruth Wakeman, Diretora de Serviços, Advocacia e Evidências na Crohn's & Colitis UK disse: “Todos os anos, mais de 25.000 pessoas são informados de que têm Doença Inflamatória Intestinal. A doença de Crohn2 e a colite3 são condições complexas e duradouras para as quais não há cura, mas pesquisas como esta estão nos ajudando a responder algumas das grandes questões sobre o que as causa. Quanto mais pudermos entender sobre a Doença Inflamatória Intestinal, mais provável será que consigamos ajudar os pacientes a viver bem com essas condições. Esta pesquisa é um passo realmente emocionante em direção à possibilidade de um mundo livre de Crohn e colite3 um dia.”

Lauren Golightly tem 27 anos e foi diagnosticada com Doença de Crohn2 em 2018 após sentir cólicas13 estomacais, sangue14 nas fezes e hábitos intestinais irregulares.

Ela disse: “A doença de Crohn2 teve um grande impacto na minha vida. Tive uma jornada difícil desde o diagnóstico15, com muitas internações hospitalares, vários medicamentos diferentes e até mesmo uma cirurgia para colocar uma bolsa de estoma16 temporária. Uma das coisas mais difíceis sobre ter Doença Inflamatória Intestinal (DII) é a incerteza em torno dela. Ainda tenho crises e ainda posso passar um bom tempo no hospital. Aprender sobre essa pesquisa é emocionante e encorajador. Tenho esperança de que isso possa potencialmente fazer a diferença para mim e para tantas outras centenas de milhares de pessoas que vivem com DII.”

Confira a seguir o resumo do artigo publicado.

Um deserto de genes associado a doenças direciona a inflamação10 de macrófagos7 por meio do ETS2

Taxas crescentes de doenças autoimunes6 e inflamatórias representam uma ameaça crescente à saúde17 humana. Isso é agravado pela eficácia limitada dos tratamentos disponíveis e altas taxas de falha durante o desenvolvimento de medicamentos, destacando uma necessidade urgente de entender melhor os mecanismos da doença.

Neste estudo, mostrou-se como a genômica funcional pode abordar esse desafio. Ao investigar um haplótipo intergênico em chr21q22 – que foi independentemente associado à doença inflamatória intestinal, espondilite anquilosante, colangite esclerosante primária e arterite de Takayasu – identificou-se que o gene causal, ETS2, é um regulador central de macrófagos7 inflamatórios humanos e delineou-se o mecanismo de doença compartilhado que amplifica a expressão do ETS2.

Os genes regulados pela via ETS2 foram proeminentemente expressos em tecidos doentes e mais enriquecidos para ataques em estudos de associação de todo o genoma da doença inflamatória intestinal do que a maioria das vias descritas anteriormente.

A superexpressão de ETS2 em macrófagos7 em repouso reproduziu o estado inflamatório observado em doenças associadas a chr21q22, com regulação positiva de múltiplos alvos de medicamentos, incluindo TNF e IL-23.

Usando um banco de dados de assinaturas celulares, identificou-se medicamentos que podem modular essa via e validou-se a potente atividade anti-inflamatória de uma classe de pequenas moléculas in vitro e ex vivo.

Juntos, esses achados ilustram o poder da genômica funcional, aplicada diretamente em células9 humanas primárias, para identificar mecanismos de doenças imunomediadas e potenciais oportunidades terapêuticas.

Leia sobre "Sistema imunológico18", "Doenças autoimunes6" e "Edição genética".

 

Fontes:
Nature, publicação em 05 de junho de 2024.
Science Daily, notícia publicada em 05 de junho de 2024.

 

NEWS.MED.BR, 2024. Descoberta uma das principais causas da doença inflamatória intestinal. Disponível em: <https://www.news.med.br/p/medical-journal/1477450/descoberta-uma-das-principais-causas-da-doenca-inflamatoria-intestinal.htm>. Acesso em: 19 nov. 2024.

Complementos

1 Autoimune: 1. Relativo à autoimunidade (estado patológico de um organismo atingido por suas próprias defesas imunitárias). 2. Produzido por autoimunidade. 3. Autoalergia.
2 Doença de Crohn: Doença inflamatória crônica do intestino que acomete geralmente o íleo e o cólon, embora possa afetar qualquer outra parte do intestino. A doença cursa com períodos de remissão sintomática e outros de agravamento. Na maioria dos casos, a doença de Crohn é de intensidade moderada e se torna bem controlada pela medicação, tornando possível uma vida razoavelmente normal para seu portador. A causa da doença de Crohn ainda não é totalmente conhecida. Os sintomas mais comuns são: dor abdominal, diarreia, perda de peso, febre moderada, sensação de distensão abdominal, perda de apetite e de peso.
3 Colite: Inflamação da porção terminal do cólon (intestino grosso). Pode ser devido a infecções intestinais (a causa mais freqüente), ou a processos inflamatórios diversos (colite ulcerativa, colite isquêmica, colite por radiação, etc.).
4 Prevalência: Número de pessoas em determinado grupo ou população que são portadores de uma doença. Número de casos novos e antigos desta doença.
5 Proteínas: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Alimentos que fornecem proteína incluem carne vermelha, frango, peixe, queijos, leite, derivados do leite, ovos.
6 Autoimunes: 1. Relativo à autoimunidade (estado patológico de um organismo atingido por suas próprias defesas imunitárias). 2. Produzido por autoimunidade. 3. Autoalergia.
7 Macrófagos: É uma célula grande, derivada do monócito do sangue. Ela tem a função de englobar e destruir, por fagocitose, corpos estranhos e volumosos.
8 Célula: Unidade funcional básica de todo tecido, capaz de se duplicar (porém algumas células muito especializadas, como os neurônios, não conseguem se duplicar), trocar substâncias com o meio externo à célula, etc. Possui subestruturas (organelas) distintas como núcleo, parede celular, membrana celular, mitocôndrias, etc. que são as responsáveis pela sobrevivência da mesma.
9 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
10 Inflamação: Conjunto de processos que se desenvolvem em um tecido em resposta a uma agressão externa. Incluem fenômenos vasculares como vasodilatação, edema, desencadeamento da resposta imunológica, ativação do sistema de coagulação, etc.Quando se produz em um tecido superficial (pele, tecido celular subcutâneo) pode apresentar tumefação, aumento da temperatura local, coloração avermelhada e dor (tétrade de Celso, o cientista que primeiro descreveu as características clínicas da inflamação).
11 Efeitos colaterais: 1. Ação não esperada de um medicamento. Ou seja, significa a ação sobre alguma parte do organismo diferente daquela que precisa ser tratada pelo medicamento. 2. Possível reação que pode ocorrer durante o uso do medicamento, podendo ser benéfica ou maléfica.
12 Sintomas: Alterações da percepção normal que uma pessoa tem de seu próprio corpo, do seu metabolismo, de suas sensações, podendo ou não ser um indício de doença. Os sintomas são as queixas relatadas pelo paciente mas que só ele consegue perceber. Sintomas são subjetivos, sujeitos à interpretação pessoal. A variabilidade descritiva dos sintomas varia em função da cultura do indivíduo, assim como da valorização que cada pessoa dá às suas próprias percepções.
13 Cólicas: Dor aguda, produzida pela dilatação ou contração de uma víscera oca (intestino, vesícula biliar, ureter, etc.). Pode ser de início súbito, com exacerbações e períodos de melhora parcial ou total, nos quais o paciente pode estar sentindo-se bem ou apresentar dor leve.
14 Sangue: O sangue é uma substância líquida que circula pelas artérias e veias do organismo. Em um adulto sadio, cerca de 45% do volume de seu sangue é composto por células (a maioria glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas). O sangue é vermelho brilhante, quando oxigenado nos pulmões (nos alvéolos pulmonares). Ele adquire uma tonalidade mais azulada, quando perde seu oxigênio, através das veias e dos pequenos vasos denominados capilares.
15 Diagnóstico: Determinação de uma doença a partir dos seus sinais e sintomas.
16 Estoma: 1. Na anatomia geral, é um orifício ou poro diminuto. 2. Em cirurgia, é uma abertura feita na parede abdominal por meio de colostomia, ileostomia, etc., ou seja, abertura entre duas porções do intestino em uma anastomose.
17 Saúde: 1. Estado de equilíbrio dinâmico entre o organismo e o seu ambiente, o qual mantém as características estruturais e funcionais do organismo dentro dos limites normais para sua forma de vida e para a sua fase do ciclo vital. 2. Estado de boa disposição física e psíquica; bem-estar. 3. Brinde, saudação que se faz bebendo à saúde de alguém. 4. Força física; robustez, vigor, energia.
18 Sistema imunológico: Sistema de defesa do organismo contra infecções e outros ataques de micro-organismos que enfraquecem o nosso corpo.
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