Linfócitos infiltrantes de tumor ressurgem como opção potencial para o melanoma

Mais do que o dobro de pacientes com melanoma¹ avançado previamente tratados permaneceram livres de progressão em 6 meses quando receberam seus próprios linfócitos infiltrantes de tumor² (TILs, do inglês tumor² infiltrating lymphocytes) em vez de imunoterapia, mostrou um estudo randomizado³.

Os dados primários mostraram uma taxa de sobrevida⁴ livre de progressão (SLP) de 6 meses de 52,7% com TILs versus 21,4% com ipilimumabe (Yervoy). Uma análise de subgrupo mostrou que os pacientes em quase todas as categorias clínicas e demográficas se beneficiaram dos TILs. Uma análise preliminar de sobrevida⁴ mostrou uma taxa de sobrevida⁴ global (SG) em 2 anos de 54,3% no grupo de TIL versus 44,1% no braço controle.

Apesar dos possíveis problemas de produção e financiamento, os TILs podem ajudar a atender à substancial necessidade não atendida de tratamento eficaz após a progressão na imunoterapia de primeira linha, disse John Haanen, MD, do Instituto do Câncer⁵ da Holanda em Amsterdã, no congresso anual da Sociedade Europeia de Oncologia Médica (ESMO).

“Este é o primeiro estudo randomizado³ investigando a terapia com células⁶ T em tumores sólidos, neste caso, TILs como um padrão de tratamento de segunda linha em pacientes com melanoma¹ metastático”, disse ele em suas observações finais. “Os TILs melhoraram significativamente a sobrevida⁴ livre de progressão em comparação com o ipilimumabe como tratamento de primeira ou segunda linha, especialmente em pacientes com doença refratária a anti-PD-1”.

“Não foram observados novos problemas de segurança, em comparação com o que sabemos sobre quimioterapia⁷ linfodepletora e interleucina-2. Os escores de qualidade de vida relacionada à saúde⁸ foram maiores em pacientes tratados com TILs. Portanto, achamos que os TILs podem se tornar uma possível nova opção de tratamento para pacientes⁹ com melanoma¹ avançado”, acrescentou.

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O debatedor convidado pela ESMO, Ignacio Melero, MD, PhD, da Universidade de Navarra, na Espanha, elogiou Haanen e colegas por sua persistência em investigar uma terapia que remonta a mais de 30 anos, mas obteve pouca força no campo da oncologia, em grande parte porque é trabalhosa e demorada. Ele também aludiu a outros obstáculos no caminho para a praticidade clínica.

“Acho que há informações e evidências suficientes aqui para apoiar a prática padrão da terapia TIL em pacientes irressecáveis em estágio III ou com melanoma¹ metastático após falha de anti-PD-1”, disse Melero. “Há uma clara necessidade não atendida de biomarcadores preditivos. Então, precisamos de soluções logísticas para implementação na indústria e na academia. O preço claramente será um problema”.

No resumo do estudo, disponível no site do congresso, os pesquisadores relatam que inibidores de checkpoints imunológicos e terapias direcionadas melhoraram muito o resultado de pacientes com melanoma¹ avançado. No entanto, como aproximadamente metade não obterá benefícios duradouros, permanece uma grande necessidade não atendida de opções de tratamento adicionais.

A terapia celular adotiva com TIL é uma modalidade de tratamento com taxas de resposta (RR) promissoras de 36-70% em pacientes com melanoma¹ avançado, observada em vários ensaios de fase 1/2. Até o momento, nenhum dado dos estudos de fase 3 está disponível para determinar o papel do TIL no cenário de tratamento atual.

Neste estudo multicêntrico, aberto, de fase 3, pacientes com melanoma¹ irressecável estágio IIIC-IV (7ª edição), ≥18 e ≤ 75 anos, foram randomizados 1:1 para TIL ou ipilimumabe (3mg/kg a cada 3 semanas, máximo de 4 doses).

Pacientes foram estratificados para status de mutação¹¹ BRAF^V600, linha de tratamento e centro. Pacientes randomizados para TIL foram submetidos à ressecção de uma lesão¹² de melanoma¹ (2-3cm) para o crescimento ex vivo e expansão de células⁶ T residentes do tumor².

A infusão de ≥5x10⁹ TIL foi precedida por quimioterapia⁷ não mieloablativa, linfodepletora com ciclofosfamida + fludarabina e seguida de alta dose de interleucina-2.

O desfecho primário foi a sobrevida⁴ livre de progressão (SLP) por RECIST 1.1. Os desfechos secundários foram RR (gerais e completas), sobrevida⁴ global (SG) e segurança.

No total, 168 pacientes, a maioria (86%) refratários¹³ ao tratamento anti-PD-1, foram randomizados para TIL (n = 84) ou ipilimumabe (n = 84). Com um acompanhamento médio de 33,0 meses, a SLP mediana foi de 7,2 meses para TIL (IC 95%, 4,2-13,1), em comparação com 3,1 meses (IC 95%, 3,0-4,3) para ipilimumabe (HR: 0,50 [IC 95%, 0,35-0,72]; P <0,001).

A RR geral foi de 49% (IC 95%, 38%-60%) para TIL e 21% (IC 95%, 13%-32%) para ipilimumabe, com 20% (IC 95%, 12%-30%) e 7% (IC 95%, 3%-15%) respostas completas, respectivamente.

A SG mediana para TIL foi de 25,8 meses (IC 95%, 18,2-não alcançado) e 18,9 meses (IC 95%, 13,8-32,6) para ipilimumabe (HR: 0,83 [IC 95%, 0,54-1,27]; P = 0,39).

Eventos adversos relacionados ao tratamento de grau ≥3 ocorreram em todos os pacientes de TIL e 57% dos que receberam ipilimumabe.

O estudo concluiu que a terapia com linfócitos infiltrantes de tumor² melhorou significativamente a sobrevida⁴ livre de progressão em comparação com o ipilimumabe em pacientes com melanoma¹ avançado, sendo a grande maioria refratária a anti-PD-1, tornando esta uma possível nova opção de tratamento nessa população de pacientes.

Leia sobre "O que são metástases¹⁴" e "Câncer⁵ - informações importantes".

Fontes:
ESMO Congress 2022, apresentação em 10 de setembro de 2022.
MedPage Today, notícia publicada em 12 de setembro de 2022.