Estudo descobre proteína que os tumores manipulam para escapar da detecção imunológica
A imunoterapia bem-sucedida para o câncer envolve a ativação das próprias células T de uma pessoa para identificar proteínas reveladoras chamadas antígenos na superfície de um tumor e atacá-lo. Mas alguns tumores têm um truque: escondem-se do sistema imunológico, impedindo que seus antígenos sejam exibidos.
Uma equipe liderada por pesquisadores da Harvard Medical School no Boston Children’s Hospital descobriu agora uma maneira de contornar essa defesa em camundongos.
As descobertas sugerem uma estratégia para o desenvolvimento de tratamentos complementares que tornem as imunoterapias contra o câncer mais eficazes.
A chave está em uma proteína chamada prosaposina, relatou a equipe no artigo publicado na revista Science.
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O tecido tumoral contém uma grande porcentagem de células mortas que liberam pequenas cápsulas, ou vesículas, contendo os antígenos tumorais. As células imunológicas chamadas células dendríticas absorvem essas vesículas, processam os antígenos e brotam pedaços dos antígenos em sua superfície, o que ensina as células T a reconhecer e atacar os antígenos.
Os pesquisadores descobriram que sem a prosaposina, as células dendríticas não conseguem quebrar as vesículas e apresentar os antígenos tumorais ao sistema imunológico como uma ferramenta de ensino.
Especificamente, as células dendríticas precisam de proteínas chamadas saposinas, que se formam a partir da prosaposina, descobriu a equipe.
“Descobrimos que as saposinas são necessárias para digerir essas vesículas e liberar o antígeno tumoral para exibição ao sistema imunológico”, explicou o autor sênior Florian Winau, professor associado de pediatria da HMS no Programa de Medicina Celular e Molecular do Boston Children’s.
Winau e colegas descobriram que os tumores escondem os seus antígenos do sistema imunológico carregando a prosaposina com cadeias de moléculas de açúcar. Isso faz com que as células dendríticas secretem a prosaposina, esgotando seu suprimento de saposinas. As células então não conseguem digerir as vesículas e liberar os antígenos tumorais que estão em seu interior.
O próximo passo da equipe foi tentar adicionar a prosaposina de volta.
Em um modelo de camundongo com câncer de pele melanoma, a equipe administrou uma injeção intravenosa de prosaposina acoplada a um anticorpo que localiza as células dendríticas e se dirige a elas.
O tratamento permitiu que o sistema imunológico dos animais detectasse novamente os antígenos tumorais e ativasse as células T.
Quando os pesquisadores combinaram a prosaposina com medicamentos inibidores do checkpoint imunológico, observaram uma redução no crescimento do tumor.
Mais estudos são necessários para confirmar se o tratamento à base de prosaposina funcionaria em humanos.
Winau e colegas solicitaram uma patente para a tecnologia. Trabalhando com um parceiro industrial, eles desenvolveram um sistema direcionado para fornecer prosaposina e esperam desenvolver um medicamento candidato para ser testado em ensaios clínicos em humanos.
Em um projeto separado, eles estão trabalhando num teste de diagnóstico que detectaria prosaposina revestida de açúcar no sangue humano. O objetivo é indicar quando a apresentação do antígeno tumoral de uma pessoa está prejudicada e o tumor está escapando do ataque imunológico, merecendo uma mudança de tratamento.
No artigo publicado, os pesquisadores descrevem como a hiperglicosilação da prosaposina nas células dendríticas tumorais impulsiona o escape imunológico.
Eles relatam que os cânceres desenvolvem mecanismos para evitar a detecção e subsequente morte pelo sistema imunológico. Uma dessas estratégias envolve a supressão da apresentação de antígenos associados aos tumores.
Neste trabalho, mostrou-se que a prosaposina (pSAP) impulsiona a imunidade tumoral mediada por células T CD8 e que sua hiperglicosilação em células dendríticas (CDs) tumorais leva ao escape imunológico do câncer.
Descobriu-se que a pSAP lisossômica e seus cognatos de saposina única mediaram a desintegração de corpos apoptóticos derivados de células tumorais para facilitar a apresentação do antígeno associado à membrana e a ativação de células T.
No microambiente tumoral, o fator de crescimento transformador – β (TGF-β) induziu a hiperglicosilação da pSAP e sua subsequente secreção, o que acabou causando a depleção das saposinas lisossomais.
A hiperglicosilação da pSAP também foi observada em CDs associadas a tumores de pacientes com melanoma, e a reconstituição com pSAP resgatou a ativação de células T infiltrantes de tumor. O direcionamento de CDs com pSAP recombinante desencadeou proteção tumoral e melhorou a terapia de checkpoint imunológico.
Esses estudos demonstram uma função crítica da pSAP na imunidade tumoral e podem apoiar o seu papel na imunoterapia.
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Fontes:
Science, Vol. 383, Nº 6679, em 11 de janeiro de 2024.
Harvard Medical School, notícia publicada em 22 de fevereiro de 2024.