Terapia única de edição genética pode reduzir o colesterol permanentemente

As perspectivas para um tratamento único que reduza o risco de doenças cardíacas para o resto da vida de uma pessoa ficaram mais promissoras. Em um estudo em estágio inicial, uma única dose de uma terapia de edição genética CRISPR reduziu os níveis de colesterol¹ sem quaisquer efeitos colaterais² graves, possivelmente de forma permanente.

O VERVE-102, uma terapia de edição genética que desativa permanentemente o gene PCSK9 no fígado³ e limita a produção de colesterol¹ LDL⁴, está se mostrando promissor no estudo Heart-2 de fase Ib, anunciou a fabricante Verve Therapeutics. O estudo está avaliando pacientes com hipercolesterolemia⁵ familiar heterozigótica e/ou doença arterial coronariana prematura, duas populações que necessitam de reduções profundas e duradouras dos níveis de colesterol¹ de lipoproteína de baixa densidade (LDL⁴-C) no sangue⁶.

Os resultados mais recentes seguem as descobertas do estudo Heart-1 com o VERVE-101, uma iteração⁷ anterior da terapia que a empresa suspendeu em abril de 2024, após um participante do estudo desenvolver enzimas hepáticas⁸ elevadas e baixos níveis de plaquetas⁹. Acredita-se que os efeitos colaterais² estejam relacionados ao revestimento de nanopartículas lipídicas (NPL) da terapia.

Tanto o VERVE-101 quanto o VERVE-102 são medicamentos de edição genética CRISPR que atuam por meio de uma única alteração de par de bases de DNA para inativar o gene PCSK9 no fígado³, com o objetivo de reduzir o colesterol¹ LDL⁴. De acordo com a Verve Therapeutics, o novo produto utiliza um revestimento de NPL que incorpora a molécula de açúcar¹⁰ GalNAc, ou N-acetilgalactosamina. Essa característica permite o acesso às células¹¹ hepáticas¹² por meio de receptores de asialoglicoproteína ou receptores de LDL⁴.

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Os novos dados do Heart-2 mostram que uma única infusão de VERVE-102 levou a reduções dose-dependentes nos níveis sanguíneos de PCSK9 e LDL⁴ em 14 pacientes com hipercolesterolemia⁵ familiar heterozigótica e/ou doença arterial coronariana prematura com pelo menos 28 dias de acompanhamento. O estudo incluiu três coortes com base no peso, que receberam doses de 0,3, 0,45 e 0,6 mg/kg.

As reduções médias de LDL⁴-C e proteína PCSK9 em relação ao valor basal, utilizando uma variação percentual média temporal do dia 28 até o último acompanhamento disponível, foram as seguintes:

• Coorte¹³ 1; 0,3 mg/kg (n = 4): a redução de LDL⁴-C foi de 21% e a redução de PCSK9 foi de 46%.
• Coorte¹³ 2; 0,45 mg/kg (n = 6): a redução de LDL⁴-C foi de 41% e a redução de PCSK9 foi de 53%.
• Coorte¹³ 3; 0,6 mg/kg (n = 4): a redução do LDL⁴-C foi de 53% e a redução da PCSK9 foi de 60%.

Entre os 14 participantes, uma redução máxima de LDL⁴-C de 69% foi alcançada em um participante da coorte¹³ de 0,6 mg/kg.

Para medicamentos de edição genética in vivo administrados por NPL, a dose total de RNA administrada está emergindo como um fator-chave para a farmacodinâmica. Assim, a Verve também avaliou os dados de farmacodinâmica do Heart-2 pela dose total de RNA. A análise inclui os 14 participantes do ensaio clínico agrupados em três faixas de dose total de RNA administrada: <25 mg (n = 4), 25 a <50 mg (n = 7) e 50 a <60 mg (n = 3).

Em todos os 14 participantes, o VERVE-102 demonstrou uma forte resposta dose-dependente entre a quantidade de RNA total administrada e as reduções de LDL⁴-C. Três participantes receberam uma dose de RNA total entre 50 e 60 mg, com uma dose média de 55 mg de RNA total. Neste grupo de dose, o VERVE-102 demonstrou uma redução média de LDL⁴-C ao longo do tempo de 59%. Cada um dos três participantes que receberam uma dose ≥50 mg obteve uma redução média de LDL⁴-C ao longo do tempo >50% em relação ao valor basal.

Além disso, a Verve Therapeutics afirmou que a terapia foi bem tolerada: não houve eventos adversos graves relacionados ao tratamento, toxicidades limitantes da dose ou eventos cardiovasculares. Um paciente apresentou uma reação relacionada à infusão (grau 2) que foi resolvida com paracetamol. Também não houve alterações clinicamente significativas ou tendências dose-dependentes na alanina aminotransferase, aspartato aminotransferase, bilirrubina¹⁴ ou plaquetas⁹.

Em um comunicado à imprensa, Eugene Braunwald, MD (Brigham and Women's Hospital, Boston, MA, EUA), que atua no conselho científico da empresa, destaca o potencial de uma única dose para benefícios ao longo da vida. “Com os tratamentos existentes, aproximadamente metade dos pacientes interrompe a terapia hipolipemiante prescrita em até 1 ano, resultando em um controle inadequado do LDL⁴-C no mundo real”, comenta. “O VERVE-102 é uma grande promessa para transformar o tratamento da doença cardiovascular aterosclerótica (DCVA) e migrar esse tratamento de comprimidos diários ou injeções intermitentes¹⁵ ao longo de décadas para um futuro de dose única para redução sustentada do LDL⁴-C.”

A Verve Therapeutics planeja divulgar os dados finais de escalonamento de dose do Heart-2 no segundo semestre de 2025 e, em breve, inscrever o primeiro paciente em seu ensaio clínico de fase II, conduzido no Reino Unido, Canadá, Israel, Austrália e Nova Zelândia. A empresa também está trabalhando em diversas outras terapias genéticas. Entre elas, a VERVE-201, que tem como alvo o gene ANGPTL3, que eleva os níveis de LDL⁴ e triglicerídeos, e a VERVE-301, que tem como alvo o gene LPA, que afeta a produção de Lp(a).

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Fontes:
Verve Therapeutics, comunicado publicado em 14 de abril de 2025.
TCTMD, notícia publicada em 14 de abril de 2025.