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Terapia que transforma gânglios linfáticos em fígados passa pelo primeiro ensaio clínico em humanos

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Uma pessoa recebeu pela primeira vez um tratamento experimental que, se for bem sucedido, irá levá-la a desenvolver um “fígado em miniatura” adicional, que crescerá em um linfonodo1 da própria pessoa.

O procedimento, desenvolvido pela empresa de biotecnologia LyGenesis, marca o início de um ensaio clínico destinado a pessoas cujo fígado2 está falhando, mas que não receberam um transplante de órgão.

Em um comunicado, a empresa anunciou que um voluntário inicial com insuficiência hepática3 recebeu uma injeção4 de células5 de doadores para transformar um de seus gânglios linfáticos6 em um segundo fígado2, mas levará meses até sabermos se o fígado2 em miniatura substitui totalmente a função hepática7.

Saiba mais sobre "Insuficiência hepática3" e "Transplante de fígado2".

“Esta é uma tecnologia que poderá, apenas nos próximos anos, potencialmente eliminar a lista de espera para transplantes de fígado”, diz Michael Hufford, co-fundador e CEO da LyGenesis.

O procedimento foi realizado em Houston, EUA, no dia 25 de março, como parte de um ensaio clínico que testará o tratamento experimental em 12 adultos com insuficiência hepática3 terminal.

Esses pacientes geralmente necessitam de um transplante de fígado2, mas os órgãos doados são escassos. A LyGenesis espera estimular o crescimento de tecido8 hepático saudável suficiente para que os pacientes não precisem de um transplante. “Estamos usando o linfonodo1 como um biorreator vivo”, diz Hufford. Ele afirma que apenas 10 a 30 por cento de massa hepática7 adicional poderia ter efeitos significativos para pacientes9 com doença hepática7 em estágio terminal.

Cerca de 10.000 pessoas nos Estados Unidos estão na lista de transplante de fígado2, e muitas esperarão meses ou anos para conseguir um. Esse número não inclui aqueles que precisam de um novo fígado2, mas não se qualificam para um transplante devido a outros problemas de saúde10.

Da mesma forma, nem todos os fígados de doadores são compatíveis com um paciente que aguarda um transplante. Às vezes, eles não têm o tipo sanguíneo certo ou podem ser muito gordurosos para serem usados. Mas ainda são viáveis para o processo da LyGenesis – e um fígado2 doado tem células5 suficientes para tratar até 75 pessoas, Hufford explicou.

A partir desses órgãos descartados, os cientistas da LyGenesis isolam e purificam os hepatócitos – as células5 mais abundantes do fígado2 – e as coletam em uma bolsa intravenosa. O próximo passo é colocar as células5 no lugar certo do corpo.

Células5 de doadores saudáveis não podem ser injetadas diretamente num fígado2 doente porque não sobreviverão, diz Eric Lagasse, diretor científico da LyGenesis e professor de patologia11 na Universidade de Pittsburgh. Há cerca de uma década, ele identificou os gânglios linfáticos6 como um local potencial para um novo fígado2. Esses pequenos pedaços de tecido8 em forma de feijão ajudam a combater infecções12 como parte do sistema imunológico13. Eles também têm a capacidade de se expandir e, assim como o fígado2, filtram o sangue14. Como existem tantos em todo o corpo – 500 a 600 em adultos – o reaproveitamento de um não deve afetar a forma como o resto faz o seu trabalho.

O tratamento da LyGenesis tem como alvo um conjunto de gânglios linfáticos6 abdominais envolvidos em um sistema venoso15 conectado ao fígado2. Para dosar o primeiro voluntário, os médicos inseriram um tubo fino e flexível com uma câmera na extremidade, descendo pela garganta16 do paciente e através do trato digestivo. Usando ultrassom, eles identificaram um dos gânglios linfáticos6 alvo e injetaram 50 milhões de hepatócitos nele.

A LyGenesis escolheu gânglios linfáticos6 próximos ao fígado2 para aproveitar os sinais17 que ele emite na tentativa de se reparar. O fígado2 é o único órgão com capacidade de regeneração e, mesmo quando danificado, ainda libera fatores de crescimento e outras moléculas na tentativa de fazê-lo. As células5 do doador parecem captar esses sinais17 para formar novas estruturas hepáticas18.

Nas primeiras experiências, Lagasse descobriu que se injetasse células5 hepáticas18 saudáveis nos gânglios linfáticos6 de camundongos, as células5 iriam florescer e formar um segundo fígado2, menor, para assumir as funções do fígado2 deficiente do animal. Os novos fígados cresceram até 70% do tamanho de um fígado2 nativo. “O que aconteceu é que o fígado2 cresceu até um certo tamanho e depois parou de crescer quando atingiu o nível necessário para o funcionamento normal”, diz Lagasse.

Na Universidade de Pittsburgh, Lagasse e seus colegas também testaram a abordagem em porcos. Num estudo publicado em 2020, descobriram que os porcos recuperaram a função hepática7 após receberem uma injeção4 de células5 hepáticas18 num gânglio19 linfático20 abdominal. Quando os cientistas examinaram os gânglios linfáticos6 com fígados em miniatura, descobriram que uma rede de vasos sanguíneos21 e canais biliares22 se formou espontaneamente. Quanto mais graves os danos no fígado2 nativo dos porcos, maiores ficaram os segundos fígados, sugerindo que os corpos dos animais podem ser capazes de reconhecer o tecido8 hepático saudável e transferir responsabilidades para ele.

Leia sobre "Hepatites23", "Hepatite fulminante24" e "Provas de função hepática7".

“É notável identificar os gânglios linfáticos6 como um leito fértil e reprodutível para a regeneração de uma variedade de tecidos e órgãos em duas espécies animais diferentes”, diz Abla Creasey, vice-presidente de desenvolvimento terapêutico do Instituto de Medicina Regenerativa da Califórnia, sobre a abordagem da empresa. “Essas descobertas sugerem que tal abordagem poderia apresentar uma fonte alternativa de tecido8 para pacientes9 com falência de órgãos.”

Elliot Tapper, especialista em fígado2 da Universidade de Michigan, também está entusiasmado com a perspectiva de transformar um linfonodo1 em um novo fígado2. “Mesmo que não seja onde o fígado2 deveria ficar, ele ainda pode realizar algumas funções hepáticas”, diz ele.

O benefício mais provável do tratamento da LyGenesis, diz ele, seria a remoção da amônia do sangue14. Na doença hepática7 terminal, a amônia pode se acumular e chegar ao cérebro25, onde causa confusão mental, alterações de humor, quedas e, às vezes, coma26. Ele não acha que os novos mini órgãos possam fazer todas as funções de um fígado2 natural, porque contêm outros tipos de células5 além dos hepatócitos.

Uma das grandes questões é quantas células5 serão necessárias para que os humanos desenvolvam um fígado2 grande o suficiente para assumir certas funções vitais, como filtrar o sangue14 e produzir bile27. No ensaio da LyGenesis, três pacientes adicionais receberão uma injeção4 de 50 milhões de células5 em um único linfonodo1 – a “dose” mais baixa. Se isso parecer seguro, um segundo grupo de quatro pessoas receberá 150 milhões de células5 em três nódulos linfáticos diferentes. Um terceiro grupo obteria 250 milhões de células5 em cinco gânglios linfáticos6 – o que significa que poderiam ter cinco mini fígados crescendo dentro deles.

Os efeitos da terapia não serão imediatos. Hufford diz que provavelmente levará de dois a três meses para que o novo órgão cresça o suficiente para assumir algumas das funções do fígado2 nativo. E tal como os receptores de dadores de órgãos, os participantes no ensaio terão de tomar medicamentos imunossupressores durante o resto das suas vidas para evitar que o seu corpo rejeite as células5 do doador.

Se a abordagem funcionar, poderá constituir uma alternativa que salva vidas ao transplante de fígado2 para alguns pacientes. “Se provarem que é eficaz e seguro”, diz Tapper, “com certeza haverá candidatos interessados neste tipo de intervenção”.

Sobre o programa de terapia celular hepática7 da LyGenesis

LYG-LIV-001 é uma terapia celular alogênica regulamentada pela FDA como um produto/terapia celular humana de acordo com a Seção 351 e como um produto biológico experimental. Esta terapia biológica é criada a partir de fígados doados que de outra forma não seriam utilizados.

Um processo complexo e de várias etapas das Boas Práticas de Fabricação Atuais isola e suspende cuidadosamente os hepatócitos em uma solução para prepará-los para transplante nos gânglios linfáticos6 abdominais superiores do paciente usando um ultrassom endoscópico, uma abordagem minimamente invasiva.

Os gânglios linfáticos6 atuam então como biorreatores in vivo, ajudando os hepatócitos a enxertar, proliferar e gerar tecido8 hepático ectópico28 funcional.

As terapias celulares da LyGenesis não envolvem engenharia genética, o que reduz o tempo, os riscos e os custos associados à fabricação e comercialização de suas terapias.

Sobre o ensaio clínico LYG-LIV-02-001 da LyGenesis

Este ensaio clínico aberto de Fase 2a com escalonamento de dose está recrutando 12 pacientes com insuficiência hepática3 terminal. Cada paciente que recebe a terapia celular é monitorado de perto ao longo de 1 ano por meio de consultas de acompanhamento para examinar a segurança, tolerabilidade e eficácia dos hepatócitos alogênicos transplantados no que se refere aos sinais17 e sintomas29 de sua insuficiência hepática3 terminal.

Um conselho de monitoramento de segurança de dados monitora cada coorte30 de pacientes (N = 4) para avaliar a segurança a curto prazo antes do aumento da dose para a próxima coorte30 de pacientes.

Veja também sobre "Doação de órgãos: o que é" e "Transplante de órgãos".

 

Fontes:
LyGenesis, comunicado publicado em 02 de abril de 2024.
Wired, notícia publicada em 02 de abril de 2024.

 

Créditos da imagem: LyGenesis

 

NEWS.MED.BR, 2024. Terapia que transforma gânglios linfáticos em fígados passa pelo primeiro ensaio clínico em humanos. Disponível em: <https://www.news.med.br/p/pharma-news/1468807/terapia-que-transforma-ganglios-linfaticos-em-figados-passa-pelo-primeiro-ensaio-clinico-em-humanos.htm>. Acesso em: 18 jul. 2024.

Complementos

1 Linfonodo: Gânglio ou nodo linfático.
2 Fígado: Órgão que transforma alimento em energia, remove álcool e toxinas do sangue e fabrica bile. A bile, produzida pelo fígado, é importante na digestão, especialmente das gorduras. Após secretada pelas células hepáticas ela é recolhida por canalículos progressivamente maiores que a levam para dois canais que se juntam na saída do fígado e a conduzem intermitentemente até o duodeno, que é a primeira porção do intestino delgado. Com esse canal biliar comum, chamado ducto hepático, comunica-se a vesícula biliar através de um canal sinuoso, chamado ducto cístico. Quando recebe esse canal de drenagem da vesícula biliar, o canal hepático comum muda de nome para colédoco. Este, ao entrar na parede do duodeno, tem um músculo circular, designado esfíncter de Oddi, que controla o seu esvaziamento para o intestino.
3 Insuficiência hepática: Deterioração grave da função hepática. Pode ser decorrente de hepatite viral, cirrose e hepatopatia alcoólica (lesão hepática devido ao consumo de álcool) ou medicamentosa (causada por medicamentos como, por exemplo, o acetaminofeno). Para que uma insuficiência hepática ocorra, deve haver uma lesão de grande porção do fígado.
4 Injeção: Infiltração de medicação ou nutrientes líquidos no corpo através de uma agulha e seringa.
5 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
6 Gânglios linfáticos: Estrutura pertencente ao sistema linfático, localizada amplamente em diferentes regiões superficiais e profundas do organismo, cuja função consiste na filtração da linfa, maturação e ativação dos linfócitos, que são elementos importantes da defesa imunológica do organismo.
7 Hepática: Relativa a ou que forma, constitui ou faz parte do fígado.
8 Tecido: Conjunto de células de características semelhantes, organizadas em estruturas complexas para cumprir uma determinada função. Exemplo de tecido: o tecido ósseo encontra-se formado por osteócitos dispostos em uma matriz mineral para cumprir funções de sustentação.
9 Para pacientes: Você pode utilizar este texto livremente com seus pacientes, inclusive alterando-o, de acordo com a sua prática e experiência. Conheça todos os materiais Para Pacientes disponíveis para auxiliar, educar e esclarecer seus pacientes, colaborando para a melhoria da relação médico-paciente, reunidos no canal Para Pacientes . As informações contidas neste texto são baseadas em uma compilação feita pela equipe médica da Centralx. Você deve checar e confirmar as informações e divulgá-las para seus pacientes de acordo com seus conhecimentos médicos.
10 Saúde: 1. Estado de equilíbrio dinâmico entre o organismo e o seu ambiente, o qual mantém as características estruturais e funcionais do organismo dentro dos limites normais para sua forma de vida e para a sua fase do ciclo vital. 2. Estado de boa disposição física e psíquica; bem-estar. 3. Brinde, saudação que se faz bebendo à saúde de alguém. 4. Força física; robustez, vigor, energia.
11 Patologia: 1. Especialidade médica que estuda as doenças e as alterações que estas provocam no organismo. 2. Qualquer desvio anatômico e/ou fisiológico, em relação à normalidade, que constitua uma doença ou caracterize determinada doença. 3. Por extensão de sentido, é o desvio em relação ao que é próprio ou adequado ou em relação ao que é considerado como o estado normal de uma coisa inanimada ou imaterial.
12 Infecções: Doença produzida pela invasão de um germe (bactéria, vírus, fungo, etc.) em um organismo superior. Como conseqüência da mesma podem ser produzidas alterações na estrutura ou funcionamento dos tecidos comprometidos, ocasionando febre, queda do estado geral, e inúmeros sintomas que dependem do tipo de germe e da reação imunológica perante o mesmo.
13 Sistema imunológico: Sistema de defesa do organismo contra infecções e outros ataques de micro-organismos que enfraquecem o nosso corpo.
14 Sangue: O sangue é uma substância líquida que circula pelas artérias e veias do organismo. Em um adulto sadio, cerca de 45% do volume de seu sangue é composto por células (a maioria glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas). O sangue é vermelho brilhante, quando oxigenado nos pulmões (nos alvéolos pulmonares). Ele adquire uma tonalidade mais azulada, quando perde seu oxigênio, através das veias e dos pequenos vasos denominados capilares.
15 Sistema venoso: O sistema venoso possui a propriedade de variação da sua complacência, para permitir o retorno de um variável volume sanguíneo ao coração e a manutenção de uma reserva deste volume.
16 Garganta: Tubo fibromuscular em forma de funil, que leva os alimentos ao ESÔFAGO e o ar à LARINGE e PULMÕES. Situa-se posteriormente à CAVIDADE NASAL, à CAVIDADE ORAL e à LARINGE, extendendo-se da BASE DO CRÂNIO à borda inferior da CARTILAGEM CRICÓIDE (anteriormente) e à borda inferior da vértebra C6 (posteriormente). É dividida em NASOFARINGE, OROFARINGE e HIPOFARINGE (laringofaringe).
17 Sinais: São alterações percebidas ou medidas por outra pessoa, geralmente um profissional de saúde, sem o relato ou comunicação do paciente. Por exemplo, uma ferida.
18 Hepáticas: Relativas a ou que forma, constitui ou faz parte do fígado.
19 Gânglio: 1. Na anatomia geral, é um corpo arredondado de tamanho e estrutura variável; nodo, nódulo. 2. Em patologia, é um pequeno tumor cístico localizado em uma bainha tendinosa ou em uma cápsula articular, especialmente nas mãos, punhos e pés.
20 Linfático: 1. Na histologia, é relativo à linfa, que contém ou que conduz linfa. 2. No sentido figurado, por extensão de sentido, a que falta vida, vigor, energia (diz-se de indivíduo); apático. 3. Na história da medicina, na classificação hipocrática dos quatro temperamentos de acordo com o humor dominante, que ou aquele que, pela lividez das carnes, flacidez dos músculos, apatia e debilidade demonstradas no comportamento, atesta a predominância de linfa.
21 Vasos Sanguíneos: Qualquer vaso tubular que transporta o sangue (artérias, arteríolas, capilares, vênulas e veias).
22 Canais Biliares: Canais que coletam e transportam a secreção biliar dos CANALÍCULOS BILIARES (o menor ramo do TRATO BILIAR no FÍGADO), através dos pequenos ductos biliares, ductos biliares (externos ao fígado) e para a VESÍCULA BILIAR (para armazenamento).
23 Hepatites: Inflamação do fígado, caracterizada por coloração amarela da pele e mucosas (icterícia), dor na região superior direita do abdome, cansaço generalizado, aumento do tamanho do fígado, etc. Pode ser produzida por múltiplas causas como infecções virais, toxicidade por drogas, doenças imunológicas, etc.
24 Hepatite fulminante: Alteração aguda e grave da função hepatocelular secundária à toxicidade hepatocitária ou colestase. Refere-se a insuficiência hepática aguda complicada por encefalopatia. Tem um início rápido e segue um curso curto e severo. Pode ser desencadeada por causas tóxicas e não tóxicas, como o uso de acetaminofeno, metotrexate, alopurinol, dentre outros medicamentos.
25 Cérebro: Derivado do TELENCÉFALO, o cérebro é composto dos hemisférios direito e esquerdo. Cada hemisfério contém um córtex cerebral exterior e gânglios basais subcorticais. O cérebro inclui todas as partes dentro do crânio exceto MEDULA OBLONGA, PONTE e CEREBELO. As funções cerebrais incluem as atividades sensório-motora, emocional e intelectual.
26 Coma: 1. Alteração do estado normal de consciência caracterizado pela falta de abertura ocular e diminuição ou ausência de resposta a estímulos externos. Pode ser reversível ou evoluir para a morte. 2. Presente do subjuntivo ou imperativo do verbo “comer.“
27 Bile: Agente emulsificador produzido no FÍGADO e secretado para dentro do DUODENO. Sua composição é formada por s ÁCIDOS E SAIS BILIARES, COLESTEROL e ELETRÓLITOS. A bile auxilia a DIGESTÃO das gorduras no duodeno.
28 Ectópico: Relativo à ectopia, ou seja, à posição anômala de um órgão.
29 Sintomas: Alterações da percepção normal que uma pessoa tem de seu próprio corpo, do seu metabolismo, de suas sensações, podendo ou não ser um indício de doença. Os sintomas são as queixas relatadas pelo paciente mas que só ele consegue perceber. Sintomas são subjetivos, sujeitos à interpretação pessoal. A variabilidade descritiva dos sintomas varia em função da cultura do indivíduo, assim como da valorização que cada pessoa dá às suas próprias percepções.
30 Coorte: Grupo de indivíduos que têm algo em comum ao serem reunidos e que são observados por um determinado período de tempo para que se possa avaliar o que ocorre com eles. É importante que todos os indivíduos sejam observados por todo o período de seguimento, já que informações de uma coorte incompleta podem distorcer o verdadeiro estado das coisas. Por outro lado, o período de tempo em que os indivíduos serão observados deve ser significativo na história natural da doença em questão, para que haja tempo suficiente do risco se manifestar.
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