Terapia que transforma gânglios linfáticos em fígados passa pelo primeiro ensaio clínico em humanos

Uma pessoa recebeu pela primeira vez um tratamento experimental que, se for bem sucedido, irá levá-la a desenvolver um “fígado em miniatura” adicional, que crescerá em um linfonodo¹ da própria pessoa.

O procedimento, desenvolvido pela empresa de biotecnologia LyGenesis, marca o início de um ensaio clínico destinado a pessoas cujo fígado² está falhando, mas que não receberam um transplante de órgão.

Em um comunicado, a empresa anunciou que um voluntário inicial com insuficiência hepática³ recebeu uma injeção⁴ de células⁵ de doadores para transformar um de seus gânglios linfáticos⁶ em um segundo fígado², mas levará meses até sabermos se o fígado² em miniatura substitui totalmente a função hepática⁷.

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“Esta é uma tecnologia que poderá, apenas nos próximos anos, potencialmente eliminar a lista de espera para transplantes de fígado”, diz Michael Hufford, co-fundador e CEO da LyGenesis.

O procedimento foi realizado em Houston, EUA, no dia 25 de março, como parte de um ensaio clínico que testará o tratamento experimental em 12 adultos com insuficiência hepática³ terminal.

Esses pacientes geralmente necessitam de um transplante de fígado², mas os órgãos doados são escassos. A LyGenesis espera estimular o crescimento de tecido⁸ hepático saudável suficiente para que os pacientes não precisem de um transplante. “Estamos usando o linfonodo¹ como um biorreator vivo”, diz Hufford. Ele afirma que apenas 10 a 30 por cento de massa hepática⁷ adicional poderia ter efeitos significativos para pacientes⁹ com doença hepática⁷ em estágio terminal.

Cerca de 10.000 pessoas nos Estados Unidos estão na lista de transplante de fígado², e muitas esperarão meses ou anos para conseguir um. Esse número não inclui aqueles que precisam de um novo fígado², mas não se qualificam para um transplante devido a outros problemas de saúde¹⁰.

Da mesma forma, nem todos os fígados de doadores são compatíveis com um paciente que aguarda um transplante. Às vezes, eles não têm o tipo sanguíneo certo ou podem ser muito gordurosos para serem usados. Mas ainda são viáveis para o processo da LyGenesis – e um fígado² doado tem células⁵ suficientes para tratar até 75 pessoas, Hufford explicou.

A partir desses órgãos descartados, os cientistas da LyGenesis isolam e purificam os hepatócitos – as células⁵ mais abundantes do fígado² – e as coletam em uma bolsa intravenosa. O próximo passo é colocar as células⁵ no lugar certo do corpo.

Células⁵ de doadores saudáveis não podem ser injetadas diretamente num fígado² doente porque não sobreviverão, diz Eric Lagasse, diretor científico da LyGenesis e professor de patologia¹¹ na Universidade de Pittsburgh. Há cerca de uma década, ele identificou os gânglios linfáticos⁶ como um local potencial para um novo fígado². Esses pequenos pedaços de tecido⁸ em forma de feijão ajudam a combater infecções¹² como parte do sistema imunológico¹³. Eles também têm a capacidade de se expandir e, assim como o fígado², filtram o sangue¹⁴. Como existem tantos em todo o corpo – 500 a 600 em adultos – o reaproveitamento de um não deve afetar a forma como o resto faz o seu trabalho.

O tratamento da LyGenesis tem como alvo um conjunto de gânglios linfáticos⁶ abdominais envolvidos em um sistema venoso¹⁵ conectado ao fígado². Para dosar o primeiro voluntário, os médicos inseriram um tubo fino e flexível com uma câmera na extremidade, descendo pela garganta¹⁶ do paciente e através do trato digestivo. Usando ultrassom, eles identificaram um dos gânglios linfáticos⁶ alvo e injetaram 50 milhões de hepatócitos nele.

A LyGenesis escolheu gânglios linfáticos⁶ próximos ao fígado² para aproveitar os sinais¹⁷ que ele emite na tentativa de se reparar. O fígado² é o único órgão com capacidade de regeneração e, mesmo quando danificado, ainda libera fatores de crescimento e outras moléculas na tentativa de fazê-lo. As células⁵ do doador parecem captar esses sinais¹⁷ para formar novas estruturas hepáticas¹⁸.

Nas primeiras experiências, Lagasse descobriu que se injetasse células⁵ hepáticas¹⁸ saudáveis nos gânglios linfáticos⁶ de camundongos, as células⁵ iriam florescer e formar um segundo fígado², menor, para assumir as funções do fígado² deficiente do animal. Os novos fígados cresceram até 70% do tamanho de um fígado² nativo. “O que aconteceu é que o fígado² cresceu até um certo tamanho e depois parou de crescer quando atingiu o nível necessário para o funcionamento normal”, diz Lagasse.

Na Universidade de Pittsburgh, Lagasse e seus colegas também testaram a abordagem em porcos. Num estudo publicado em 2020, descobriram que os porcos recuperaram a função hepática⁷ após receberem uma injeção⁴ de células⁵ hepáticas¹⁸ num gânglio¹⁹ linfático²⁰ abdominal. Quando os cientistas examinaram os gânglios linfáticos⁶ com fígados em miniatura, descobriram que uma rede de vasos sanguíneos²¹ e canais biliares²² se formou espontaneamente. Quanto mais graves os danos no fígado² nativo dos porcos, maiores ficaram os segundos fígados, sugerindo que os corpos dos animais podem ser capazes de reconhecer o tecido⁸ hepático saudável e transferir responsabilidades para ele.

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“É notável identificar os gânglios linfáticos⁶ como um leito fértil e reprodutível para a regeneração de uma variedade de tecidos e órgãos em duas espécies animais diferentes”, diz Abla Creasey, vice-presidente de desenvolvimento terapêutico do Instituto de Medicina Regenerativa da Califórnia, sobre a abordagem da empresa. “Essas descobertas sugerem que tal abordagem poderia apresentar uma fonte alternativa de tecido⁸ para pacientes⁹ com falência de órgãos.”

Elliot Tapper, especialista em fígado² da Universidade de Michigan, também está entusiasmado com a perspectiva de transformar um linfonodo¹ em um novo fígado². “Mesmo que não seja onde o fígado² deveria ficar, ele ainda pode realizar algumas funções hepáticas”, diz ele.

O benefício mais provável do tratamento da LyGenesis, diz ele, seria a remoção da amônia do sangue¹⁴. Na doença hepática⁷ terminal, a amônia pode se acumular e chegar ao cérebro²⁵, onde causa confusão mental, alterações de humor, quedas e, às vezes, coma²⁶. Ele não acha que os novos mini órgãos possam fazer todas as funções de um fígado² natural, porque contêm outros tipos de células⁵ além dos hepatócitos.

Uma das grandes questões é quantas células⁵ serão necessárias para que os humanos desenvolvam um fígado² grande o suficiente para assumir certas funções vitais, como filtrar o sangue¹⁴ e produzir bile²⁷. No ensaio da LyGenesis, três pacientes adicionais receberão uma injeção⁴ de 50 milhões de células⁵ em um único linfonodo¹ – a “dose” mais baixa. Se isso parecer seguro, um segundo grupo de quatro pessoas receberá 150 milhões de células⁵ em três nódulos linfáticos diferentes. Um terceiro grupo obteria 250 milhões de células⁵ em cinco gânglios linfáticos⁶ – o que significa que poderiam ter cinco mini fígados crescendo dentro deles.

Os efeitos da terapia não serão imediatos. Hufford diz que provavelmente levará de dois a três meses para que o novo órgão cresça o suficiente para assumir algumas das funções do fígado² nativo. E tal como os receptores de dadores de órgãos, os participantes no ensaio terão de tomar medicamentos imunossupressores durante o resto das suas vidas para evitar que o seu corpo rejeite as células⁵ do doador.

Se a abordagem funcionar, poderá constituir uma alternativa que salva vidas ao transplante de fígado² para alguns pacientes. “Se provarem que é eficaz e seguro”, diz Tapper, “com certeza haverá candidatos interessados neste tipo de intervenção”.

Sobre o programa de terapia celular hepática⁷ da LyGenesis

LYG-LIV-001 é uma terapia celular alogênica regulamentada pela FDA como um produto/terapia celular humana de acordo com a Seção 351 e como um produto biológico experimental. Esta terapia biológica é criada a partir de fígados doados que de outra forma não seriam utilizados.

Um processo complexo e de várias etapas das Boas Práticas de Fabricação Atuais isola e suspende cuidadosamente os hepatócitos em uma solução para prepará-los para transplante nos gânglios linfáticos⁶ abdominais superiores do paciente usando um ultrassom endoscópico, uma abordagem minimamente invasiva.

Os gânglios linfáticos⁶ atuam então como biorreatores in vivo, ajudando os hepatócitos a enxertar, proliferar e gerar tecido⁸ hepático ectópico²⁸ funcional.

As terapias celulares da LyGenesis não envolvem engenharia genética, o que reduz o tempo, os riscos e os custos associados à fabricação e comercialização de suas terapias.

Sobre o ensaio clínico LYG-LIV-02-001 da LyGenesis

Este ensaio clínico aberto de Fase 2a com escalonamento de dose está recrutando 12 pacientes com insuficiência hepática³ terminal. Cada paciente que recebe a terapia celular é monitorado de perto ao longo de 1 ano por meio de consultas de acompanhamento para examinar a segurança, tolerabilidade e eficácia dos hepatócitos alogênicos transplantados no que se refere aos sinais¹⁷ e sintomas²⁹ de sua insuficiência hepática³ terminal.

Um conselho de monitoramento de segurança de dados monitora cada coorte³⁰ de pacientes (N = 4) para avaliar a segurança a curto prazo antes do aumento da dose para a próxima coorte³⁰ de pacientes.

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Fontes:
LyGenesis, comunicado publicado em 02 de abril de 2024.
Wired, notícia publicada em 02 de abril de 2024.