Nova terapia de siRNA para hipertensão interrompe a síntese hepática de angiotensinogênio

Pacientes com hipertensão diminuíram com sucesso seus níveis de angiotensinogênio e tiveram reduções duradouras na pressão arterial (PA) após uma injeção de uma terapia experimental de pequeno RNA interferente (siRNA), de acordo com um estudo de fase I publicado no The New England Journal of Medicine.

Neste primeiro estudo controlado por placebo em humanos, os pacientes que receberam zilebesiran apresentaram reduções dependentes da dose nos níveis séricos de angiotensinogênio e na PA ambulatorial de 24 horas após uma única dose subcutânea, relataram Akshay Desai, MD, do Brigham and Women's Hospital e da Harvard University em Boston, e colegas.

Doses mais altas resultaram em quedas de pelo menos 10 mmHg na PA sistólica e 5 mmHg na PA diastólica na semana 8, que persistiram até a semana 24, e as mudanças foram consistentes ao longo do dia.

Os eventos adversos ocorreram em 72% e 88% dos grupos de zilebesiran e placebo, respectivamente, e os eventos mais comuns foram dor de cabeça, reação no local da injeção e infecção do trato respiratório superior, principalmente de gravidade leve ou moderada. Não houve relatos de hipotensão, hipercalemia ou piora da função renal resultando em intervenção médica em nenhum dos grupos, relataram Desai e sua equipe.

Saiba mais sobre "O que vem a ser pressão arterial" e "Sintomas da hipertensão arterial".

“No geral, esses dados preliminares sobre eficácia e segurança apoiam o potencial para estudos adicionais da administração trimestral ou semestral de zilebesiran como tratamento para pacientes com hipertensão”, escreveram eles, observando que a investigação do zilebesiran continua em dois ensaios de fase II: KARDIA-1 e KARDIA-2.

Zilebesiran é um agente de interferência de RNA que inibe a síntese hepática de angiotensinogênio, o precursor de todos os metabólitos da angiotensina. Acredita-se que essa inibição do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) a montante tenha a vantagem de superar a ativação compensatória do SRAA, que é uma preocupação com os anti-hipertensivos existentes.

“A supressão do angiotensinogênio no fígado pelo siRNA é um meio novo e empolgante de atingir o sistema renina-angiotensina: oferece especificidade, eficácia a longo prazo e redução sustentada da pressão arterial”, comentou Rhian Touyz, PhD, do Centro de Saúde da Universidade McGill em Montreal, em um editorial que acompanhou a publicação do estudo.

“Embora o zilebesiran ofereça novas possibilidades como agente anti-hipertensivo, ele também pode ter benefícios terapêuticos em outras condições associadas à ativação do sistema renina-angiotensina, como doenças renais e cardíacas”, escreveu ela.

Touyz observou que a ativação aguda do sistema renina-angiotensina pode ser necessária em alguns casos de emergência, como choque e gravidez. No entanto, a atividade do siRNA pode ser revertida usando a plataforma dedicada REVERSIR ou, com o objetivo de aliviar a inibição do angiotensinogênio, optando-se por vasopressores, sal e fludrocortisona.

A pressão alta é muito comum e é um importante fator de risco para doenças cardíacas e AVCs. Segundo uma estimativa, quase metade dos adultos americanos têm hipertensão, definida como pressão arterial acima de 130/80 mmHg ou uso de medicamentos para hipertensão. Os avanços no controle da pressão arterial em nível populacional tiveram retrocessos nos últimos anos.

“Fatores que contribuem para o controle subótimo da hipertensão incluem baixa adesão, necessidade de múltiplos medicamentos anti-hipertensivos, dificuldade em adotar estilos de vida saudáveis, disparidades de saúde e apatia do médico”, observou Touyz.

“Agentes terapêuticos de RNA são particularmente interessantes no contexto de não adesão, porque podem ser administrados como uma única injeção a cada poucos meses”, acrescentou ela.

No artigo, os pesquisadores relatam que o angiotensinogênio é o único precursor dos peptídeos da angiotensina e tem um papel fundamental na patogênese da hipertensão. O zilebesiran, um agente terapêutico experimental de interferência de RNA com duração de ação prolongada, inibe a síntese hepática de angiotensinogênio.

Neste estudo de fase 1, os pacientes com hipertensão foram distribuídos aleatoriamente em uma proporção de 2:1 para receber uma única dose subcutânea ascendente de zilebesiran (10, 25, 50, 100, 200, 400 ou 800 mg) ou placebo e foram acompanhados por 24 semanas (Parte A). A Parte B avaliou o efeito da dose de 800 mg de zilebesiran na pressão arterial em condições de dieta com pouco ou muito sal, e a Parte E o efeito dessa dose quando co-administrada com irbesartan.

Os desfechos incluíram segurança, características farmacocinéticas e farmacodinâmicas e a alteração da linha de base na pressão arterial sistólica e diastólica, medida por monitoramento ambulatorial da pressão arterial de 24 horas.

Dos 107 pacientes inscritos, 5 tiveram reações leves e transitórias no local da injeção. Não houve relatos de hipotensão, hipercalemia ou piora da função renal resultando em intervenção médica.

Na Parte A, os pacientes que receberam zilebesiran tiveram reduções nos níveis séricos de angiotensinogênio que foram correlacionados com a dose administrada (r = -0,56 na semana 8; intervalo de confiança de 95%, -0,69 a -0,39).

Doses únicas de zilebesiran (≥200 mg) foram associadas a reduções na pressão arterial sistólica (>10 mmHg) e pressão arterial diastólica (>5 mmHg) na semana 8; essas mudanças foram consistentes ao longo do ciclo diurno e foram mantidas em 24 semanas.

Os resultados das Partes B e E foram consistentes com a atenuação do efeito na pressão arterial por uma dieta rica em sal e com um efeito aumentado por meio da co-administração com irbesartana, respectivamente.

O estudo demonstrou que as reduções dependentes da dose nos níveis séricos de angiotensinogênio e na pressão arterial ambulatorial de 24 horas foram mantidas por até 24 semanas após uma dose única subcutânea de zilebesiran de 200 mg ou mais; foram observadas reações leves no local da injeção.

Leia sobre "Mecanismos de ação dos anti-hipertensivos" e "Dieta para hipertensos".

 

Fontes:
The New England Journal of Medicine, publicação em 20 de julho de 2023.
MedPage Today, notícia publicada em 19 de julho de 2023.