Nova terapia de siRNA para hipertensão interrompe a síntese hepática de angiotensinogênio

Pacientes com hipertensão¹ diminuíram com sucesso seus níveis de angiotensinogênio e tiveram reduções duradouras na pressão arterial² (PA) após uma injeção³ de uma terapia experimental de pequeno RNA interferente (siRNA), de acordo com um estudo de fase I publicado no The New England Journal of Medicine.

Neste primeiro estudo controlado por placebo⁴ em humanos, os pacientes que receberam zilebesiran apresentaram reduções dependentes da dose nos níveis séricos de angiotensinogênio e na PA ambulatorial de 24 horas após uma única dose subcutânea⁵, relataram Akshay Desai, MD, do Brigham and Women's Hospital e da Harvard University em Boston, e colegas.

Doses mais altas resultaram em quedas de pelo menos 10 mmHg na PA sistólica e 5 mmHg na PA diastólica na semana 8, que persistiram até a semana 24, e as mudanças foram consistentes ao longo do dia.

Os eventos adversos ocorreram em 72% e 88% dos grupos de zilebesiran e placebo⁴, respectivamente, e os eventos mais comuns foram dor de cabeça⁶, reação no local da injeção³ e infecção⁷ do trato respiratório superior, principalmente de gravidade leve ou moderada. Não houve relatos de hipotensão⁸, hipercalemia⁹ ou piora da função renal¹⁰ resultando em intervenção médica em nenhum dos grupos, relataram Desai e sua equipe.

Saiba mais sobre "O que vem a ser pressão arterial²" e "Sintomas¹¹ da hipertensão arterial¹²".

“No geral, esses dados preliminares sobre eficácia e segurança apoiam o potencial para estudos adicionais da administração trimestral ou semestral de zilebesiran como tratamento para pacientes¹³ com hipertensão¹”, escreveram eles, observando que a investigação do zilebesiran continua em dois ensaios de fase II: KARDIA-1 e KARDIA-2.

Zilebesiran é um agente de interferência de RNA que inibe a síntese hepática¹⁴ de angiotensinogênio, o precursor de todos os metabólitos¹⁵ da angiotensina. Acredita-se que essa inibição do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) a montante tenha a vantagem de superar a ativação compensatória do SRAA, que é uma preocupação com os anti-hipertensivos existentes.

“A supressão do angiotensinogênio no fígado¹⁶ pelo siRNA é um meio novo e empolgante de atingir o sistema renina-angiotensina: oferece especificidade, eficácia a longo prazo e redução sustentada da pressão arterial”, comentou Rhian Touyz, PhD, do Centro de Saúde¹⁷ da Universidade McGill em Montreal, em um editorial que acompanhou a publicação do estudo.

“Embora o zilebesiran ofereça novas possibilidades como agente anti-hipertensivo, ele também pode ter benefícios terapêuticos em outras condições associadas à ativação do sistema renina-angiotensina, como doenças renais e cardíacas”, escreveu ela.

Touyz observou que a ativação aguda do sistema renina-angiotensina pode ser necessária em alguns casos de emergência¹⁸, como choque¹⁹ e gravidez²⁰. No entanto, a atividade do siRNA pode ser revertida usando a plataforma dedicada REVERSIR ou, com o objetivo de aliviar a inibição do angiotensinogênio, optando-se por vasopressores, sal e fludrocortisona.

A pressão alta é muito comum e é um importante fator de risco²¹ para doenças cardíacas e AVCs. Segundo uma estimativa, quase metade dos adultos americanos têm hipertensão¹, definida como pressão arterial² acima de 130/80 mmHg ou uso de medicamentos para hipertensão¹. Os avanços no controle da pressão arterial² em nível populacional tiveram retrocessos nos últimos anos.

“Fatores que contribuem para o controle subótimo da hipertensão¹ incluem baixa adesão, necessidade de múltiplos medicamentos anti-hipertensivos, dificuldade em adotar estilos de vida saudáveis, disparidades de saúde¹⁷ e apatia²² do médico”, observou Touyz.

“Agentes terapêuticos de RNA são particularmente interessantes no contexto de não adesão, porque podem ser administrados como uma única injeção³ a cada poucos meses”, acrescentou ela.

No artigo, os pesquisadores relatam que o angiotensinogênio é o único precursor dos peptídeos da angiotensina e tem um papel fundamental na patogênese²³ da hipertensão¹. O zilebesiran, um agente terapêutico experimental de interferência de RNA com duração de ação prolongada, inibe a síntese hepática¹⁴ de angiotensinogênio.

Neste estudo de fase 1, os pacientes com hipertensão¹ foram distribuídos aleatoriamente em uma proporção de 2:1 para receber uma única dose subcutânea⁵ ascendente de zilebesiran (10, 25, 50, 100, 200, 400 ou 800 mg) ou placebo⁴ e foram acompanhados por 24 semanas (Parte A). A Parte B avaliou o efeito da dose de 800 mg de zilebesiran na pressão arterial² em condições de dieta com pouco ou muito sal, e a Parte E o efeito dessa dose quando co-administrada com irbesartan.

Os desfechos incluíram segurança, características farmacocinéticas e farmacodinâmicas e a alteração da linha de base na pressão arterial sistólica²⁴ e diastólica, medida por monitoramento ambulatorial da pressão arterial² de 24 horas.

Dos 107 pacientes inscritos, 5 tiveram reações leves e transitórias no local da injeção³. Não houve relatos de hipotensão⁸, hipercalemia⁹ ou piora da função renal¹⁰ resultando em intervenção médica.

Na Parte A, os pacientes que receberam zilebesiran tiveram reduções nos níveis séricos de angiotensinogênio que foram correlacionados com a dose administrada (r = -0,56 na semana 8; intervalo de confiança de 95%, -0,69 a -0,39).

Doses únicas de zilebesiran (≥200 mg) foram associadas a reduções na pressão arterial sistólica²⁴ (>10 mmHg) e pressão arterial diastólica²⁵ (>5 mmHg) na semana 8; essas mudanças foram consistentes ao longo do ciclo diurno e foram mantidas em 24 semanas.

Os resultados das Partes B e E foram consistentes com a atenuação do efeito na pressão arterial² por uma dieta rica em sal e com um efeito aumentado por meio da co-administração com irbesartana, respectivamente.

O estudo demonstrou que as reduções dependentes da dose nos níveis séricos de angiotensinogênio e na pressão arterial² ambulatorial de 24 horas foram mantidas por até 24 semanas após uma dose única subcutânea⁵ de zilebesiran de 200 mg ou mais; foram observadas reações leves no local da injeção³.

Leia sobre "Mecanismos de ação dos anti-hipertensivos" e "Dieta para hipertensos".

Fontes:
The New England Journal of Medicine, publicação em 20 de julho de 2023.
MedPage Today, notícia publicada em 19 de julho de 2023.