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Casgevy: tratamento para doença falciforme criado com edição genética obtém aprovação no Reino Unido

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Apenas 13 anos após a descrição da técnica de edição genética CRISPR, os órgãos reguladores do Reino Unido aprovaram o “primeiro tratamento genético do mundo” em 15 de novembro, para o tratamento da doença falciforme e da talassemia1 β dependente de transfusão2.

Casgevy (exagamglogene autotemcel [exa-cel]) é o primeiro medicamento que utiliza a ferramenta de edição genética CRISPR a ser licenciado para uso em pacientes. A decisão de aprovar o tratamento, desenvolvido pela Vertex3 Pharmaceuticals e pela CRISPR Therapeutics, foi tomada após uma revisão das evidências disponíveis, afirmou a Agência Reguladora de Medicamentos e Produtos de Saúde4 (MHRA).

A decisão histórica poderá transformar o tratamento da doença falciforme e da talassemia1 β, mas a tecnologia é cara.

As pessoas elegíveis para tratamento teriam células-tronco5 removidas da medula óssea6 e editadas em laboratório usando o Casgevy para remover o gene defeituoso, antes que as células7 modificadas fossem devolvidas por meio de uma infusão. A abordagem, que significa uma internação hospitalar de até um mês, tem resultados potencialmente duradouros.

A doença falciforme, também conhecida como anemia falciforme8, pode causar dor debilitante, e as pessoas com talassemia1 β geralmente necessitam de transfusões de sangue9 regulares.

“Esta é uma aprovação histórica que abre as portas para novas aplicações de terapias CRISPR no futuro para a cura potencial de muitas doenças genéticas”, disse Kay Davies, geneticista da Universidade de Oxford, no Reino Unido.

Segundo o comunicado emitido pela Vertex3 Farmaceutical, o CASGEVY foi autorizado para o tratamento de pacientes elegíveis com 12 anos de idade ou mais com doença falciforme (DF) com crises vaso-oclusivas (CVOs) recorrentes ou talassemia1 β dependente de transfusão2 (TDT), para os quais um doador de células-tronco5 hematopoiéticas relacionado com antígeno10 leucocitário humano (HLA) não está disponível. Existem cerca de 2.000 pacientes elegíveis para CASGEVY no Reino Unido.

“Hoje é um dia histórico na ciência e na medicina: esta autorização do CASGEVY na Grã-Bretanha é a primeira autorização regulatória de uma terapia baseada em CRISPR no mundo”, disse Reshma Kewalramani, MD, CEO e Presidente da Vertex3.

“Espero que isto represente a primeira de muitas aplicações desta tecnologia vencedora do Prêmio Nobel para beneficiar pacientes elegíveis com doenças graves”, disse Samarth Kulkarni, PhD, Presidente e CEO da CRISPR Therapeutics.

Saiba mais sobre "Genética - conceitos básicos", "Anemia falciforme8" e "Talassemia1: como ela é".

Que pesquisas levaram à aprovação?

A aprovação pela MHRA segue resultados promissores de ensaios clínicos11 que testaram um tratamento único, administrado por infusão intravenosa.

O ensaio para a doença falciforme acompanhou 29 dos 45 participantes durante tempo suficiente para obter resultados provisórios. Casgevy aliviou completamente 28 dessas pessoas com episódios debilitantes de dor durante pelo menos um ano após o tratamento.

Os pesquisadores também testaram o tratamento para uma forma grave de β-talassemia1, que é convencionalmente tratada com transfusões de sangue9 aproximadamente uma vez por mês. Neste ensaio, 54 pessoas receberam Casgevy, das quais 42 participaram durante tempo suficiente para fornecer resultados provisórios. Entre esses 42 participantes, 39 não necessitaram de transfusão2 de glóbulos vermelhos durante pelo menos um ano. Os três restantes tiveram a necessidade de transfusões de sangue9 reduzida em mais de 70%.

Nos dois ensaios clínicos11, para tratamento de DF e TDT, foram alcançados os respetivos resultados primários de se tornar livre de CVOs graves ou independente de transfusão2 durante pelo menos 12 meses consecutivos. Uma vez alcançados, espera-se que esses benefícios durem ao longo da vida.

O perfil de segurança de 97 pacientes com DF e TDT tratados até o momento com CASGEVY nestes estudos em andamento é geralmente consistente com o condicionamento mieloablativo com bussulfano e transplante de células-tronco5 hematopoiéticas.

“Esta autorização oferece uma nova opção para pacientes12 elegíveis que aguardam terapias inovadoras, e espero que os pacientes tenham acesso a esta terapia o mais rápido possível”, disse o Professor Josu de la Fuente, pesquisador principal dos estudos CLIMB-111 e CLIMB-121, professor de prática (Terapia Celular e Genética) no Imperial College London e consultor hematologista no Imperial College Healthcare NHS Trust.

No Reino Unido, a exa-cel recebeu um Passaporte de Inovação sob o Innovative Licensing and Access Pathway da MHRA, e a Vertex3 já está trabalhando em estreita colaboração com as autoridades nacionais de saúde4 para garantir o acesso de pacientes elegíveis o mais rápido possível.

Como funciona a terapia genética?

CASGEVY é uma população enriquecida com células7 CD34+ autólogas geneticamente modificadas que contém células-tronco5 hematopoiéticas humanas e células7 progenitoras editadas ex vivo por CRISPR/Cas9 na região intensificadora específica do eritróide do gene BCL11A.

Os médicos administram Casgevy retirando células-tronco5 produtoras de sangue9 da medula óssea6 de pessoas com doença falciforme ou talassemia1 β e usando CRISPR-Cas9 para editar os genes que codificam a hemoglobina13 nessas células7. A ferramenta de edição genética depende de uma molécula de RNA que guia a enzima14 Cas9 para a região correta do DNA, que a enzima14 corta.

Uma vez que Cas9 atinge o gene alvo de Casgevy, chamado BCL11A, ele corta ambas as cadeias de DNA. O BCL11A geralmente impede a produção de uma forma de hemoglobina13 produzida apenas nos fetos. Ao interromper este gene, Casgevy desencadeia a produção de hemoglobina13 fetal, que não apresenta as mesmas anomalias que a hemoglobina13 adulta em pessoas com doença falciforme ou talassemia1 β.

Antes que as células7 editadas por genes sejam infundidas de volta ao corpo, as pessoas devem passar por um tratamento que prepara a medula óssea6 para receber as células7 modificadas. Uma vez administradas, as células-tronco5 dão origem a glóbulos vermelhos contendo hemoglobina13 fetal. Isso alivia os sintomas15, aumentando o fornecimento de oxigênio aos tecidos.

“Os pacientes podem precisar passar pelo menos um mês em instalações hospitalares enquanto as células7 tratadas fixam residência na medula óssea6 e começam a produzir glóbulos vermelhos com a forma estável de hemoglobina”, afirmou a MHRA num comunicado de imprensa.

Quão seguro é o Casgevy?

Os participantes envolvidos nos ensaios em curso experimentaram efeitos secundários, incluindo náuseas16, fadiga17, febre18 e um risco aumentado de infecção19, mas não foram identificadas preocupações de segurança notáveis. A MHRA e o fabricante estão monitorando a segurança da tecnologia e divulgarão mais resultados.

Uma preocupação em torno da abordagem é que o CRISPR-Cas9 às vezes pode fazer modificações genéticas indesejadas com efeitos colaterais20 desconhecidos.

“É bem sabido que o CRISPR pode resultar em modificações genéticas espúrias com consequências desconhecidas para as células7 tratadas”, disse David Rueda, geneticista do Imperial College London. “Seria essencial ver os dados de sequenciamento do genoma completo dessas células7 antes de chegar a uma conclusão. No entanto, este anúncio me faz sentir cautelosamente otimista.”

Leia sobre "Células-tronco5", "Hemoglobinopatias21" e "Mutações genéticas".

Quanto vai custar?

Mesmo em locais onde obtiver aprovação, o alto custo do Casgevy provavelmente limitará quem pode se beneficiar dele.

“O desafio é que estas terapias serão muito caras, pelo que é fundamental encontrar uma forma de as tornar mais acessíveis a nível mundial”, disse Kay Davies.

O preço do tratamento ainda não foi definido no Reino Unido, mas estimativas sugerem que poderá custar cerca de 2 milhões de dólares por paciente, em linha com o preço de outras terapias genéticas.

“Não estabelecemos um preço de tabela para o Reino Unido neste momento e estamos focados em trabalhar com as autoridades de saúde4 para garantir o reembolso e o acesso dos pacientes elegíveis o mais rápido possível”, disse um porta-voz da Vertex3.

 

Fontes:
Vertex3 Pharmaceuticals, comunicado publicado em 16 de novembro de 2023.
Nature, notícia publicada em 16 de novembro de 2023.
The BMJ, notícia publicada em 16 de novembro de 2023.

 

NEWS.MED.BR, 2023. Casgevy: tratamento para doença falciforme criado com edição genética obtém aprovação no Reino Unido. Disponvel em: <https://www.news.med.br/p/pharma-news/1462012/casgevy-tratamento-para-doenca-falciforme-criado-com-edicao-genetica-obtem-aprovacao-no-reino-unido.htm>. Acesso em: 28 fev. 2024.

Complementos

1 Talassemia: Anemia mediterrânea ou talassemia. Tipo de anemia hereditária, de transmissão recessiva, causada pela redução ou ausência da síntese da cadeia de hemoglobina, uma proteína situada no interior do glóbulos vermelhos e que tem a função de transportar o oxigênio. É classificada dentro das hemoglobinopatias. Afeta principalmente populações da Itália e da Grécia (e seus descendentes), banhadas pelo Mar Mediterrâneo.
2 Transfusão: Introdução na corrente sangüínea de sangue ou algum de seus componentes. Podem ser transfundidos separadamente glóbulos vermelhos, plaquetas, plasma, fatores de coagulação, etc.
3 Vértex: O ponto mais alto (de algo); ápice, vértice.
4 Saúde: 1. Estado de equilíbrio dinâmico entre o organismo e o seu ambiente, o qual mantém as características estruturais e funcionais do organismo dentro dos limites normais para sua forma de vida e para a sua fase do ciclo vital. 2. Estado de boa disposição física e psíquica; bem-estar. 3. Brinde, saudação que se faz bebendo à saúde de alguém. 4. Força física; robustez, vigor, energia.
5 Células-tronco: São células primárias encontradas em todos os organismos multicelulares que retêm a habilidade de se renovar por meio da divisão celular mitótica e podem se diferenciar em uma vasta gama de tipos de células especializadas.
6 Medula Óssea: Tecido mole que preenche as cavidades dos ossos. A medula óssea apresenta-se de dois tipos, amarela e vermelha. A medula amarela é encontrada em cavidades grandes de ossos grandes e consiste em sua grande maioria de células adiposas e umas poucas células sangüíneas primitivas. A medula vermelha é um tecido hematopoiético e é o sítio de produção de eritrócitos e leucócitos granulares. A medula óssea é constituída de um rede, em forma de treliça, de tecido conjuntivo, contendo fibras ramificadas e preenchida por células medulares.
7 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
8 Anemia falciforme: Doença hereditária que causa a má formação das hemácias, que assumem forma semelhante a foices (de onde vem o nome da doença), com maior ou menor severidade de acordo com o caso, o que causa deficiência do transporte de gases nos indivíduos que possuem a doença. É comum na África, na Europa Mediterrânea, no Oriente Médio e em certas regiões da Índia.
9 Sangue: O sangue é uma substância líquida que circula pelas artérias e veias do organismo. Em um adulto sadio, cerca de 45% do volume de seu sangue é composto por células (a maioria glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas). O sangue é vermelho brilhante, quando oxigenado nos pulmões (nos alvéolos pulmonares). Ele adquire uma tonalidade mais azulada, quando perde seu oxigênio, através das veias e dos pequenos vasos denominados capilares.
10 Antígeno: 1. Partícula ou molécula capaz de deflagrar a produção de anticorpo específico. 2. Substância que, introduzida no organismo, provoca a formação de anticorpo.
11 Ensaios clínicos: Há três fases diferentes em um ensaio clínico. A Fase 1 é o primeiro teste de um tratamento em seres humanos para determinar se ele é seguro. A Fase 2 concentra-se em saber se um tratamento é eficaz. E a Fase 3 é o teste final antes da aprovação para determinar se o tratamento tem vantagens sobre os tratamentos padrões disponíveis.
12 Para pacientes: Você pode utilizar este texto livremente com seus pacientes, inclusive alterando-o, de acordo com a sua prática e experiência. Conheça todos os materiais Para Pacientes disponíveis para auxiliar, educar e esclarecer seus pacientes, colaborando para a melhoria da relação médico-paciente, reunidos no canal Para Pacientes . As informações contidas neste texto são baseadas em uma compilação feita pela equipe médica da Centralx. Você deve checar e confirmar as informações e divulgá-las para seus pacientes de acordo com seus conhecimentos médicos.
13 Hemoglobina: Proteína encarregada de transportar o oxigênio desde os pulmões até os tecidos do corpo. Encontra-se em altas concentrações nos glóbulos vermelhos.
14 Enzima: Proteína produzida pelo organismo que gera uma reação química. Por exemplo, as enzimas produzidas pelo intestino que ajudam no processo digestivo.
15 Sintomas: Alterações da percepção normal que uma pessoa tem de seu próprio corpo, do seu metabolismo, de suas sensações, podendo ou não ser um indício de doença. Os sintomas são as queixas relatadas pelo paciente mas que só ele consegue perceber. Sintomas são subjetivos, sujeitos à interpretação pessoal. A variabilidade descritiva dos sintomas varia em função da cultura do indivíduo, assim como da valorização que cada pessoa dá às suas próprias percepções.
16 Náuseas: Vontade de vomitar. Forma parte do mecanismo complexo do vômito e pode ser acompanhada de sudorese, sialorréia (salivação excessiva), vertigem, etc .
17 Fadiga: 1. Sensação de enfraquecimento resultante de esforço físico. 2. Trabalho cansativo. 3. Redução gradual da resistência de um material ou da sensibilidade de um equipamento devido ao uso continuado.
18 Febre: É a elevação da temperatura do corpo acima dos valores normais para o indivíduo. São aceitos como valores de referência indicativos de febre: temperatura axilar ou oral acima de 37,5C e temperatura retal acima de 38C. A febre é uma reação do corpo contra patógenos.
19 Infecção: Doença produzida pela invasão de um germe (bactéria, vírus, fungo, etc.) em um organismo superior. Como conseqüência da mesma podem ser produzidas alterações na estrutura ou funcionamento dos tecidos comprometidos, ocasionando febre, queda do estado geral, e inúmeros sintomas que dependem do tipo de germe e da reação imunológica perante o mesmo.
20 Efeitos colaterais: 1. Ação não esperada de um medicamento. Ou seja, significa a ação sobre alguma parte do organismo diferente daquela que precisa ser tratada pelo medicamento. 2. Possível reação que pode ocorrer durante o uso do medicamento, podendo ser benéfica ou maléfica.
21 Hemoglobinopatias: Doenças genéticas que resultam de uma alteração na estrutura das cadeias de globinas em uma molécula de hemoglobina. As hemoglobinopatias mais comuns são as doenças falciformes e a talassemia.
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