Terapia com células CAR-T pode ser criada diretamente dentro do corpo de alguém com câncer

A terapia com células¹ CAR-T tem o potencial de revolucionar a forma como tratamos certos tipos de câncer², modificando geneticamente as próprias células¹ imunológicas de alguém para atacar a doença. Mas a terapia também é complexa e cara. Agora, cientistas conseguiram criar a terapia personalizada dentro do corpo de animais não humanos, o que pode simplificar o processo, reduzindo os custos. As descobertas foram publicadas na revista Science.

O tratamento está disponível principalmente em países como o Reino Unido e os EUA para algumas pessoas com vários tipos de câncer² no sangue³, incluindo alguns tipos de leucemia⁴, em que as células¹ B, uma parte do sistema imunológico⁵, crescem descontroladamente. Nesses casos, envolve a coleta de uma amostra de células¹ imunológicas, chamadas células¹ T, do sangue³ de um paciente e a modificação genética do genoma dentro dessas células¹ para atingir e matar permanentemente as células¹ B. Essas células¹ T modificadas são então multiplicadas e reintroduzidas no corpo.

Mas esse processo leva tempo. “É preciso coletar sangue³, enviá-lo para um laboratório central de produção e depois devolver as células¹ T”, diz Carl June, da Universidade da Pensilvânia. “Isso significa que é muito difícil expandir.” Também pode custar mais de US$ 500.000 por paciente.

Para desenvolver uma abordagem mais eficiente, June e seus colegas recorreram a moléculas genéticas, neste caso o RNA, que carregavam instruções para produzir uma proteína que reconhece células¹ B. Eles empacotaram essas moléculas em cápsulas de gordura⁶, que foram revestidas com uma proteína que lhes permite entrar nas células¹ T, que então ganham a capacidade de reconhecer e destruir células¹ B. Esse efeito é apenas temporário, no entanto, pois o código do RNA permanece nas células¹ T por cerca de uma semana antes de se degradar.

Leia sobre "Edição genética - o que é e para o que ela serve" e "Imunoterapia".

Colocando sua abordagem à prova, os pesquisadores infundiram células¹ B humanas cancerígenas e células¹ T humanas saudáveis em camundongos que haviam sido criados para não terem sistema imunológico⁵. Uma semana depois, eles injetaram nos animais cinco doses das cápsulas de gordura⁶ ao longo de aproximadamente duas semanas, com alguns camundongos recebendo doses mais altas do que outros.

Três semanas depois, os camundongos que receberam a dose mais alta não apresentaram células¹ tumorais detectáveis e não apresentaram efeitos colaterais⁷. “Os níveis de células¹ tumorais estavam tão próximos de serem eliminados quanto conseguimos detectar”, diz June.

A equipe também injetou as cápsulas de gordura⁶ em 22 macacos saudáveis. Isso gerou células¹ CAR-T no corpo que eliminaram completamente todas as células¹ B em apenas um dia, o que sugere que a abordagem também poderia tratar esse tipo de leucemia⁴ em primatas. As células¹ B, que produzem anticorpos⁸, são uma parte importante do sistema imunológico⁵, mas o tratamento foi bem tolerado em todos os macacos, exceto um, que apresentou uma reação inflamatória grave.

“Isso é realmente impressionante”, diz Karin Straathof, da University College London. É um procedimento potencialmente muito mais simples para a produção de terapia com células¹ CAR-T, o que poderia torná-la mais acessível, diz ela.

Mas um benefício das células¹ CAR-T tradicionais é que elas podem oferecer proteção a longo prazo, diz Straathof. A nova abordagem produz essas células¹ apenas temporariamente, portanto, novas injeções seriam necessárias se o câncer² retornar. Também não podemos ter certeza da eficácia ou segurança do método mais recente em pessoas sem ensaios clínicos⁹, diz ela.

June diz que a equipe já está testando a abordagem em humanos saudáveis. “A primeira pessoa recebeu a dose nas últimas semanas”, diz ele.

No artigo publicado, os pesquisadores descrevem a geração de células¹ CAR-T in vivo para tratar câncer² e doenças autoimunes¹⁰. Eles relatam que terapias com células¹ T receptoras de antígeno¹¹ quimérico (CAR) transformaram o tratamento de malignidades de células¹ B. No entanto, sua aplicação mais ampla é limitada por processos complexos de fabricação e pela necessidade de quimioterapia¹² de depleção¹³ linfocitária, restringindo o acesso do paciente.

Apresentou-se então uma estratégia de engenharia in vivo usando nanopartículas lipídicas direcionadas (tLNPs) para entrega de RNA mensageiro a subconjuntos específicos de células¹ T. Essas tLNPs reprogramaram células¹ T CD8+ em amostras de doadores saudáveis e pacientes autoimunes¹⁰, e a dosagem in vivo resultou no controle do tumor¹⁴ em camundongos humanizados e na depleção¹³ de células¹ B em macacos cynomolgus. Em macacos cynomolgus, as células¹ B reconstituídas após a depleção¹³ eram predominantemente virgens, sugerindo uma redefinição do sistema imunológico⁵.

Ao eliminar os requisitos de fabricação ex vivo complexa, esta plataforma tLNP tem o potencial de tornar as terapias com células¹ CAR-T mais acessíveis e aplicáveis em outras indicações clínicas.