Bactérias tóxicas podem ajudar a desencadear a colite ulcerativa, um tipo comum de doença inflamatória intestinal

Uma toxina¹ produzida por bactérias encontradas em água contaminada mata as células² imunológicas no revestimento do cólon³, o que significa que pessoas cujos intestinos⁴ são colonizados por essas bactérias têm muito mais probabilidade de desenvolver uma condição conhecida como retocolite ulcerativa, ou colite⁵ ulcerativa.

Essa é a conclusão de uma série de estudos em humanos e animais conduzidos por Xuena Zhang, da Universidade de Nanjing, na China, e seus colegas. Se confirmada, a descoberta, que foi publicada na revista Science, pode levar a novos tratamentos para essa forma de doença inflamatória intestinal (DII).

A colite⁵ ulcerativa é um dos dois principais tipos de DII. Ela é caracterizada pela inflamação⁶ do revestimento do cólon³ e do reto⁷. As pessoas geralmente têm períodos sem sintomas⁸ que se alternam com crises. Os casos mais graves podem exigir a remoção do cólon³.

As causas da colite⁵ ulcerativa têm sido incertas, mas geralmente é considerada uma doença autoimune⁹ com causas ambientais e genéticas complexas. Zhang e sua equipe suspeitaram que células² imunológicas conhecidas como macrófagos¹⁰ poderiam desempenhar um papel. Os macrófagos¹⁰ são encontrados na maioria dos tecidos do corpo, onde removem detritos ou bactérias e também ajudam a regular as respostas imunológicas locais. Eles podem soar o alarme para convocar mais células² imunológicas, causando inflamação⁶, mas, crucialmente, também podem sinalizar que está tudo bem, reduzindo a inflamação⁶.

Em tecido¹¹ do cólon³ retirado de pessoas com colite⁵ ulcerativa, os pesquisadores encontraram níveis mais baixos de macrófagos¹⁰ residentes do que em pessoas sem a doença. Eles então mostraram que a eliminação de macrófagos¹⁰ no cólon³ de camundongos os tornava mais suscetíveis à colite⁵. Os pesquisadores acreditam que a perda da proteção normalmente fornecida pelos macrófagos¹⁰ resulta em danos e inflamação⁶ do revestimento do cólon³.

Mas por que os níveis de macrófagos¹⁰ eram mais baixos em pessoas com colite⁵ ulcerativa? Ao testar amostras de bactérias fecais de pessoas com a doença, a equipe encontrou uma toxina¹ chamada aerolisina, que se mostrou altamente prejudicial aos macrófagos¹⁰, mas com pouco efeito sobre outras células² do intestino.

A aerolisina é produzida por algumas cepas¹² de bactérias do gênero Aeromonas, comumente encontradas em águas doce e salobra. Os pesquisadores chamam as cepas¹² que produzem aerolisina de BTM (bactérias tóxicas para macrófagos¹⁰).

Quando a equipe infectou camundongos deliberadamente com BTM, eles se tornaram mais suscetíveis à colite⁵. Mas se o gene da aerolisina fosse deletado das bactérias, ou se a toxina¹ fosse neutralizada por anticorpos¹³, os camundongos não se tornavam mais suscetíveis à colite⁵.

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Por fim, os pesquisadores procuraram bactérias Aeromonas em amostras de fezes. Elas foram encontradas em 72% de 79 pessoas com colite⁵ ulcerativa, mas em apenas 12% de 480 pessoas sem a doença. Este teste não conseguiu revelar se essas bactérias eram BTM e, portanto, se produziam aerolisina.

No geral, os estudos apontam para um quadro complexo. Nem todos os casos de colite⁵ ulcerativa envolvem BTM, e as pessoas também podem ter BTM no intestino sem desenvolver colite⁵.

“Não podemos concluir que BTM sejam a única causa da colite⁵ ulcerativa”, afirma Zhang. “A infecção¹⁴ persistente por BTM pode induzir um estado de hipersensibilidade no cólon³, mas isso não significa que todos os indivíduos infectados desenvolverão colite⁵. A ocorrência de colite⁵ nesse contexto é, sem dúvida, influenciada por fatores ambientais e genéticos”, afirma ela.

Existem pelo menos três abordagens potenciais para o desenvolvimento de novos tratamentos, diz Zhang. Uma seria desenvolver medicamentos que neutralizem a toxina¹. Outra seria desenvolver vacinas direcionadas à toxina¹ ou às bactérias que a produzem. A terceira seria usar vírus¹⁵ que matam bactérias específicas, conhecida como terapia com bacteriófagos, para eliminar as bactérias produtoras da toxina¹.

“Há fortes indícios de que a toxina¹ de BTM interrompe a imunidade¹⁶ intestinal ao esgotar macrófagos¹⁰ especiais no tecido¹¹ intestinal”, diz Martin Kriegel, do Hospital Universitário de Münster, na Alemanha.

Ele destaca que, quando a equipe eliminou todas as bactérias intestinais de camundongos e os infectou com BTM, os animais não se tornaram mais suscetíveis à colite⁵. Isso sugere que outras bactérias, ainda não identificadas, também desempenham um papel.

“No entanto, isso pode representar um fator importante e ainda não identificado na patogênese¹⁷ complexa da colite⁵ ulcerativa, pelo menos na China”, afirma Kriegel.

Zhang e sua equipe agora planejam realizar estudos epidemiológicos mais amplos para tentar confirmar a ligação entre BTM e a colite⁵ ulcerativa. Se as infecções¹⁸ por BTM realmente desempenham um papel e estão se tornando mais comuns, isso pode ajudar a explicar por que a incidência¹⁹ de doenças inflamatórias intestinais está aumentando.

Confira a seguir o resumo do artigo publicado.

Uma variante de Aeromonas que produz aerolisina promove suscetibilidade à colite⁵ ulcerativa

A retocolite ulcerativa (RCU) é uma doença multifatorial que envolve desregulação imunológica, suscetibilidade genética, respostas inflamatórias aberrantes à microbiota²⁰ intestinal e fatores ambientais. A RCU é caracterizada por um curso clínico imprevisível, frequentemente alternando entre períodos de exacerbação e remissão.

Como a inflamação⁶ e a ulceração²¹ associadas à RCU geralmente se restringem à camada mucosa²², a RCU tem sido frequentemente considerada uma doença da barreira epitelial. Os fatores iniciadores responsáveis pelo comprometimento da barreira epitelial permanecem obscuros, e elucidá-los poderia revelar como a RCU se desenvolve e orientar novas estratégias de tratamento.

O epitélio intestinal²³ contém uma das maiores populações de macrófagos¹⁰ residentes no tecido¹¹, que servem como a primeira linha de defesa contra patógenos que invadem a partir do lúmen²⁴ intestinal. A hipótese do estudo era de que os macrófagos¹⁰ residentes no intestino estão comprometidos na RCU, levando à integridade epitelial prejudicada; portanto, examinou-se os macrófagos¹⁰ em tecidos do cólon³ com RCU.

Em tecidos do cólon³ isolados de pacientes com RCU, descobriu-se que os macrófagos¹⁰ residentes no tecido¹¹ estavam esgotados em áreas que não apresentavam indícios de inflamação⁶. A hipótese era de que a perda de macrófagos¹⁰ precedia a inflamação⁶ manifesta. Em modelos de camundongos, a ablação²⁵ química ou genética de macrófagos¹⁰ aumentou a suscetibilidade a lesões²⁶ intestinais.

Para identificar fatores potenciais que poderiam prejudicar a função dos macrófagos¹⁰, examinou-se as bactérias presentes em amostras fecais de pacientes com RCU. Identificou-se uma bactéria²⁷ produtora de toxina¹ pertencente ao gênero Aeromonas, designada Aeromonas sp. BTM (bactéria²⁷ tóxica para macrófagos¹⁰), que expressava o fator de virulência²⁸ aerolisina.

Os macrófagos¹⁰ exibiram maior sensibilidade à morte celular induzida por aerolisina do que as células² epiteliais, um resultado que hipotetizou-se que poderia levar ao comprometimento da barreira sem dano epitelial direto.

A BTM colonizou persistentemente camundongos em condições patológicas, esgotando os macrófagos¹⁰ e aumentando a sensibilidade a estímulos entéricos. A BTM promoveu colite⁵ em camundongos expostos a sulfato de dextrano sódico ou com deficiência na expressão de interleucina-10, com fenótipos semelhantes à RCU, mas não em camundongos livres de germes.

Um mutante de BTM deficiente em aerolisina não causou colite⁵, corroborando o papel dessa toxina¹. Em camundongos, o pré-tratamento com anticorpos¹³ policlonais anti-aerolisina preveniu a colite⁵ induzida por BTM, e um anticorpo²⁹ monoclonal anti-aerolisina atenuou a doença já estabelecida.

Para determinar a prevalência³⁰ dessa bactéria²⁷ em pacientes com RCU em comparação com indivíduos saudáveis, desenvolveu-se um ensaio de reação em cadeia da polimerase em tempo real para detectar espécies de Aeromonas. Espécies de Aeromonas foram detectadas com mais frequência nas fezes de pacientes com RCU em comparação com controles saudáveis. Também detectou-se aerolisina em tecidos do cólon³ isolados de pacientes com RCU.

O estudo identificou, portanto, uma variante de Aeromonas em pacientes com RCU e demonstrou sua capacidade de promover inflamação⁶ do cólon³ em camundongos por meio do comprometimento de macrófagos¹⁰ residentes no tecido¹¹ mediado por aerolisina. O tratamento com um anticorpo²⁹ anti-aerolisina atenuou a gravidade da doença em camundongos expostos à BTM.

Esses achados destacam como os microrganismos podem contribuir para a patogênese¹⁷ da retocolite ulcerativa e sugerem que direcionar o tratamento a fatores de virulência²⁸ bacteriana pode ser uma estratégia terapêutica³¹ para a RCU.