Estudo descobre três novas maneiras seguras e eficazes de tratar tuberculose resistente a medicamentos

A tuberculose¹ continua sendo uma das principais causas de morte por doenças infecciosas no mundo, um desafio amplificado pelas formas da doença resistentes a medicamentos. Agora, em um grande passo à frente, um ensaio clínico internacional encontrou três novos regimes de medicamentos seguros e eficazes para tuberculose¹ resistente à rifampicina, o mais eficaz dos antibióticos de primeira linha usados para tratar TB.

A pesquisa, publicada no The New England Journal of Medicine, foi liderada por pesquisadores da Harvard Medical School e outros membros do projeto endTB, uma colaboração entre Partners In Health, Médicos Sem Fronteiras e Interactive Research and Development, com a ajuda de pesquisadores e clínicos em centros médicos acadêmicos e centros de pesquisa em todo o mundo. O ensaio foi financiado pela Unitaid, os Institutos Nacionais de Saúde² dos EUA, a Research Foundation Flanders e o Wellcome Trust.

Os regimes recém-identificados aproveitam medicamentos descobertos recentemente para expandir o arsenal de tratamento e dar aos médicos novas maneiras de encurtar e personalizar o tratamento, minimizar os efeitos colaterais³ e tratar os pacientes usando apenas pílulas em vez de injeções diárias. Eles também oferecem alternativas em caso de intolerância a medicamentos, escassez ou indisponibilidade de medicamentos ou resistência a medicamentos, disseram os pesquisadores.

O ensaio endTB é um dos quatro esforços recentes para usar ensaios clínicos⁴ randomizados para testar novos regimes mais curtos e menos tóxicos para TB resistente a medicamentos. O endTB usa dois novos medicamentos — bedaquilina e delamanida — que, quando lançados no mercado em 2012-2013, foram os primeiros novos medicamentos para TB desenvolvidos em quase 50 anos.

Para encontrar combinações de medicamentos mais curtas e sem injeção⁵ para pessoas infectadas com TB resistente à rifampicina, o endTB testou cinco novos regimes totalmente orais de 9 meses usando os dois novos medicamentos em combinação com medicamentos mais antigos.

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Um terceiro medicamento, a pretomanida, recebeu autorização de emergência⁶ da FDA para uso específico dentro de um regime contra TB altamente resistente a medicamentos em 2019, após o ensaio clínico endTB estar em andamento, e não está incluído nos regimes usados nesses ensaios.

Os regimes do ensaio foram considerados eficazes se tivessem um desempenho pelo menos tão bom quanto o grupo de controle, que recebeu um padrão de tratamento de bom desempenho composto de acordo com uma interpretação rigorosa das recomendações da Organização Mundial da Saúde² (OMS).

Os três novos regimes bem-sucedidos tiveram sucesso para entre 85 e 90 por cento dos pacientes, em comparação com 81 por cento de sucesso para as pessoas no grupo de controle. O grupo de controle foi tratado com tratamentos mais longos, que também incluíam os medicamentos descobertos recentemente.

O ensaio foi lançado em 2017 e inscreveu 754 pacientes em sete países: Geórgia, Índia, Cazaquistão, Lesoto, Paquistão, Peru e África do Sul. O objetivo era melhorar o tratamento para pacientes⁷ com tuberculose¹ resistente à rifampicina. A OMS estima que cerca de 410.000 pessoas adoecem com TB resistente à rifampicina a cada ano, incluindo pessoas com TB multirresistente (TB-MDR). Apenas 40 por cento são diagnosticadas e tratadas, 65 por cento delas com sucesso.

A população do estudo incluiu crianças, bem como pessoas infectadas com HIV⁸ ou hepatite⁹ C, ambos comuns em populações com altas taxas de TB. Em outra inovação, mulheres que engravidaram durante o tratamento foram incluídas no ensaio endTB. Esses grupos são frequentemente excluídos dos ensaios clínicos⁴. Em um relatório especial publicado em agosto de 2024, a OMS adicionou os três regimes não inferiores do ensaio endTB à lista de opções de tratamento para TB resistente à rifampicina e TB multirresistente (MDR-TB); as recomendações se estendem a esses grupos negligenciados, bem como a mulheres grávidas.

Com os esforços recentes para acabar com a exclusividade de patente da bedaquilina, dois dos regimes do endTB e o regime contendo pretomanida recomendado pela OMS podem ser adquiridos por menos de US$ 500, uma meta de acesso definida por ativistas há mais de 10 anos, que só agora foi alcançada. Todas essas inovações juntas significam que os novos regimes encurtados e totalmente orais estão disponíveis para mais pessoas do que nunca.

O ensaio endTB é parte de uma grande transformação na forma como o mundo trata a tuberculose¹, disse a co-investigadora principal do ensaio, Carole Mitnick, professora de saúde² global e medicina social no Instituto Blavatnik da HMS e diretora de pesquisa do Partners In Health para o projeto endTB.

“Esta colaboração liderada pela HMS entre ONGs, ministérios da saúde² e outros parceiros acadêmicos identificou três novos regimes que tornarão os cuidados que salvam vidas dramaticamente mais acessíveis”, disse Mitnick. “Também resolvemos uma questão crítica deixada em aberto pelos ensaios da indústria farmacêutica que trouxeram a bedaquilina e a delamanida ao mercado: como esses novos medicamentos podem ser usados para encurtar e simplificar o tratamento, mantendo a eficácia?”

Até recentemente, disse Mitnick, opções de tratamento precárias e evidências de baixa qualidade dificultavam conter a onda de mortes evitáveis por tuberculose¹. Por muitos anos, os únicos regimes de tratamento aprovados duravam anos e incluíam injeções diárias e medicamentos altamente tóxicos com efeitos colaterais³ frequentemente graves.

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Confira a seguir o resumo do artigo publicado.

Regimes orais para tuberculose¹ resistente a rifampicina e suscetível a fluoroquinolona

Por décadas, opções de tratamento precárias e evidências de baixa qualidade prejudicaram o atendimento a pacientes com tuberculose¹ resistente a rifampicina. O advento de novos medicamentos para tratar tuberculose¹ e o aumento do financiamento agora permitem ensaios clínicos⁴ randomizados e controlados de tratamentos totalmente orais de duração mais curta para tuberculose¹ resistente a rifampicina.

Foi conduzido um ensaio clínico de não inferioridade de fase 3, multinacional, aberto, randomizado¹¹ e controlado para comparar a terapia padrão para tratamento de tuberculose¹ suscetível a fluoroquinolona e resistente a rifampicina com cinco regimes orais de 9 meses que incluíam várias combinações de bedaquilina (B), delamanida (D), linezolida (L), levofloxacina (Lfx) ou moxifloxacina (M), clofazimina (C) e pirazinamida (Z).

Os participantes foram designados aleatoriamente (com o uso de randomização adaptativa de resposta bayesiana) para receber uma das cinco combinações ou terapia padrão. O desfecho primário foi um resultado favorável na semana 73, definido por dois resultados negativos de cultura de escarro ou evolução bacteriológica, clínica e radiológica favorável. A margem de não inferioridade foi de -12 pontos percentuais.

Entre os 754 participantes submetidos à randomização, 699 foram incluídos na análise de intenção de tratar modificada e 562 na análise por protocolo. Na análise de intenção de tratar modificada, 80,7% dos pacientes no grupo de terapia padrão tiveram resultados favoráveis. A diferença de risco entre a terapia padrão e cada um dos quatro novos regimes que foram considerados não inferiores na população de intenção de tratar modificada foi a seguinte: BCLLfxZ, 9,8 pontos percentuais (intervalo de confiança [IC] de 95%, 0,9 a 18,7); BLMZ, 8,3 pontos percentuais (IC de 95%, -0,8 a 17,4); BDLLfxZ, 4,6 pontos percentuais (IC de 95%, -4,9 a 14,1); e DCMZ, 2,5 pontos percentuais (IC de 95%, -7,5 a 12,5).

As diferenças foram semelhantes na população por protocolo, com exceção do DCMZ, que não foi não inferior nessa população. A proporção de participantes com eventos adversos de grau 3 ou superior foi semelhante em todos os regimes. Eventos hepatotóxicos de grau 3 ou superior ocorreram em 11,7% dos participantes em geral e em 7,1% daqueles que receberam terapia padrão.

Resultados consistentes em todas as análises apoiam a eficácia não inferior de três regimes encurtados totalmente orais para o tratamento da tuberculose¹ resistente à rifampicina.

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Fontes:
The New England Journal of Medicine, Vol. 392, Nº 5, em 29 de janeiro de 2025.
Harvard Medical School, notícia publicada em 29 de janeiro de 2025.