Medicamentos contra o câncer reaproveitados podem melhorar o tratamento da tuberculose
Pesquisadores identificaram uma combinação de medicamentos já existentes contra o câncer que podem melhorar o tratamento da tuberculose.
Em um estudo realizado em coelhos e liderado por pesquisadores da Harvard Medical School no Massachusetts General Hospital, os medicamentos reaproveitados melhoraram a administração de medicamentos antibacterianos que têm como alvo as bactérias causadoras da tuberculose. Os resultados foram publicados na revista PNAS.
Embora seja frequentemente ignorada em países industrializados como os Estados Unidos, a tuberculose continua a ser uma das doenças mais mortais a nível mundial, causando milhões de mortes todos os anos.
Às vezes, os pacientes morrem mesmo depois de serem tratados, seja porque as bactérias da tuberculose desenvolvem resistência aos medicamentos antibacterianos ou porque a capacidade de administrar medicamentos ao tecido pulmonar infectado é fraca.
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Para enfrentar este último desafio, os pesquisadores adaptaram dois medicamentos contra o câncer já aprovados pela Food and Drug Administration dos EUA. Os medicamentos foram originalmente concebidos para melhorar a entrega de medicamentos às células cancerosas, melhorando a estrutura e a função dos vasos sanguíneos ao redor dos tumores, que podem ser comprometidos no câncer.
A integridade dos vasos sanguíneos também é um problema na tuberculose: muitas vezes, a doença resulta em vasos com mau funcionamento e em uma matriz extracelular superabundante – a rede de proteínas e outras moléculas que envolvem e dão estrutura aos tecidos. Como resultado, o fluxo sanguíneo e a administração de medicamentos podem ser reduzidos nas massas pulmonares anormais (granulomas) onde residem as bactérias da tuberculose, permitindo que as bactérias escapem do sistema imunológico do corpo.
“Nossa equipe está interessada em compreender e superar as barreiras fisiológicas à administração de medicamentos” em massas pulmonares de tuberculose, disse o autor sênior Rakesh Jain, professor de oncologia de radiação na HMS. “Mesmo o medicamento antibacteriano mais potente irá falhar se não conseguir atingir as bactérias que alimentam a doença.”
Uma equipe multidisciplinar de engenheiros, biólogos do câncer, imunologistas, microbiologistas e analistas de dados usou um modelo de tuberculose em coelhos para testar dois medicamentos conhecidos como terapias dirigidas ao hospedeiro, ou HDTs (do inglês host-directed therapies). Um, o bevacizumabe, atua nos vasos sanguíneos e o outro, a losartana, tem como alvo a matriz extracelular.
Anteriormente, Jain e colegas demonstraram que o bevacizumabe poderia melhorar a administração de medicamentos antibacterianos às massas pulmonares da tuberculose. Agora, eles demonstraram que a combinação de bevacizumabe com losartana melhora a administração do medicamento, promove respostas antibacterianas e melhora os resultados de saúde. Surpreendentemente, as HTDs reduziram o número de bactérias nas massas pulmonares, mesmo sem agentes antibacterianos.
Para identificar os mecanismos envolvidos, os pesquisadores analisaram massas pulmonares de tuberculose e outros tecidos pulmonares. Eles descobriram que as HDTs promoveram respostas inflamatórias às bactérias da tuberculose em células imunes e não imunes.
Também importante é que o bevacizumabe e a losartana são aprovados, seguros e acessíveis, disse Jain, pelo que o estudo estabelece as bases para traduzir diretamente os resultados para a prática clínica.
Um próximo passo, acrescentou, seria “testar estas HDTs em pacientes com tuberculose para verificar a capacidade dos medicamentos de melhorar os resultados da terapia antibacteriana”.
No artigo publicado, os pesquisadores descrevem como a normalização da vasculatura e da matriz do granuloma melhora a administração do medicamento e reduz a carga bacteriana em coelhos infectados com tuberculose.
Eles relatam que as terapias dirigidas ao hospedeiro (HDTs) representam uma abordagem emergente para a eliminação bacteriana durante a infecção por tuberculose (TB). Embora a maioria das HDTs sejam projetadas e implementadas para imunomodulação, outros alvos do hospedeiro – como componentes estromais não imunes encontrados em granulomas pulmonares – podem ser igualmente viáveis.
Com base em um trabalho anterior caracterizando e normalizando a vasculatura aberrante associada ao granuloma, demonstrou-se no presente estudo que as terapias aprovadas pela FDA (bevacizumabe e losartana, respectivamente) podem ser reaproveitadas como HDTs para normalizar os vasos sanguíneos e a matriz extracelular (MEC), melhorar a administração de medicamentos e reduzir as cargas bacterianas nos granulomas da TB.
Os granulomas apresentam uma superabundância de MEC e vasos sanguíneos comprimidos, ambos os quais são efetivamente reduzidos pelo tratamento com losartana no modelo de TB em coelhos. A combinação de ambas as HDTs promove a secreção de citocinas pró-inflamatórias e melhora a administração de medicamentos anti-TB.
Finalmente, isoladamente e em combinação com agentes antituberculosos de segunda linha (moxifloxacina ou bedaquilina), estas HDTs reduzem significativamente a carga bacteriana.
A análise de sequenciamento de RNA de tecidos pulmonares e granuloma tratados com HDT implica peptídeos antimicrobianos regulados positivamente e expressão gênica pró-inflamatória por células epiteliais ciliadas das vias aéreas como um mecanismo putativo dos benefícios antituberculosos observados na ausência de quimioterapia.
Esses achados demonstram que o bevacizumabe e a losartana são HDTs direcionadas ao estroma bem toleradas, que normalizam o microambiente do granuloma e melhoram os resultados da TB, fornecendo a justificativa para testar clinicamente essa combinação em pacientes com TB.
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Fontes:
PNAS, Vol. 121, Nº 14, em 02 de abril de 2024.
Harvard Medical School, notícia publicada em 02 de abril de 2024.