Medicamentos contra o câncer reaproveitados podem melhorar o tratamento da tuberculose
Pesquisadores identificaram uma combinação de medicamentos já existentes contra o câncer1 que podem melhorar o tratamento da tuberculose2.
Em um estudo realizado em coelhos e liderado por pesquisadores da Harvard Medical School no Massachusetts General Hospital, os medicamentos reaproveitados melhoraram a administração de medicamentos antibacterianos que têm como alvo as bactérias causadoras da tuberculose2. Os resultados foram publicados na revista PNAS.
Embora seja frequentemente ignorada em países industrializados como os Estados Unidos, a tuberculose2 continua a ser uma das doenças mais mortais a nível mundial, causando milhões de mortes todos os anos.
Às vezes, os pacientes morrem mesmo depois de serem tratados, seja porque as bactérias da tuberculose2 desenvolvem resistência aos medicamentos antibacterianos ou porque a capacidade de administrar medicamentos ao tecido3 pulmonar infectado é fraca.
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Para enfrentar este último desafio, os pesquisadores adaptaram dois medicamentos contra o câncer1 já aprovados pela Food and Drug Administration dos EUA. Os medicamentos foram originalmente concebidos para melhorar a entrega de medicamentos às células4 cancerosas, melhorando a estrutura e a função dos vasos sanguíneos5 ao redor dos tumores, que podem ser comprometidos no câncer1.
A integridade dos vasos sanguíneos5 também é um problema na tuberculose2: muitas vezes, a doença resulta em vasos com mau funcionamento e em uma matriz extracelular superabundante – a rede de proteínas6 e outras moléculas que envolvem e dão estrutura aos tecidos. Como resultado, o fluxo sanguíneo e a administração de medicamentos podem ser reduzidos nas massas pulmonares anormais (granulomas7) onde residem as bactérias da tuberculose2, permitindo que as bactérias escapem do sistema imunológico8 do corpo.
“Nossa equipe está interessada em compreender e superar as barreiras fisiológicas9 à administração de medicamentos” em massas pulmonares de tuberculose2, disse o autor sênior10 Rakesh Jain, professor de oncologia de radiação na HMS. “Mesmo o medicamento antibacteriano mais potente irá falhar se não conseguir atingir as bactérias que alimentam a doença.”
Uma equipe multidisciplinar de engenheiros, biólogos do câncer1, imunologistas, microbiologistas e analistas de dados usou um modelo de tuberculose2 em coelhos para testar dois medicamentos conhecidos como terapias dirigidas ao hospedeiro, ou HDTs (do inglês host-directed therapies). Um, o bevacizumabe, atua nos vasos sanguíneos5 e o outro, a losartana, tem como alvo a matriz extracelular.
Anteriormente, Jain e colegas demonstraram que o bevacizumabe poderia melhorar a administração de medicamentos antibacterianos às massas pulmonares da tuberculose2. Agora, eles demonstraram que a combinação de bevacizumabe com losartana melhora a administração do medicamento, promove respostas antibacterianas e melhora os resultados de saúde11. Surpreendentemente, as HTDs reduziram o número de bactérias nas massas pulmonares, mesmo sem agentes antibacterianos.
Para identificar os mecanismos envolvidos, os pesquisadores analisaram massas pulmonares de tuberculose2 e outros tecidos pulmonares. Eles descobriram que as HDTs promoveram respostas inflamatórias às bactérias da tuberculose2 em células4 imunes e não imunes.
Também importante é que o bevacizumabe e a losartana são aprovados, seguros e acessíveis, disse Jain, pelo que o estudo estabelece as bases para traduzir diretamente os resultados para a prática clínica.
Um próximo passo, acrescentou, seria “testar estas HDTs em pacientes com tuberculose2 para verificar a capacidade dos medicamentos de melhorar os resultados da terapia antibacteriana”.
No artigo publicado, os pesquisadores descrevem como a normalização da vasculatura e da matriz do granuloma12 melhora a administração do medicamento e reduz a carga bacteriana em coelhos infectados com tuberculose2.
Eles relatam que as terapias dirigidas ao hospedeiro (HDTs) representam uma abordagem emergente para a eliminação bacteriana durante a infecção13 por tuberculose2 (TB). Embora a maioria das HDTs sejam projetadas e implementadas para imunomodulação, outros alvos do hospedeiro – como componentes estromais não imunes encontrados em granulomas7 pulmonares – podem ser igualmente viáveis.
Com base em um trabalho anterior caracterizando e normalizando a vasculatura aberrante associada ao granuloma12, demonstrou-se no presente estudo que as terapias aprovadas pela FDA (bevacizumabe e losartana, respectivamente) podem ser reaproveitadas como HDTs para normalizar os vasos sanguíneos5 e a matriz extracelular (MEC), melhorar a administração de medicamentos e reduzir as cargas bacterianas nos granulomas7 da TB.
Os granulomas7 apresentam uma superabundância de MEC e vasos sanguíneos5 comprimidos, ambos os quais são efetivamente reduzidos pelo tratamento com losartana no modelo de TB em coelhos. A combinação de ambas as HDTs promove a secreção de citocinas14 pró-inflamatórias e melhora a administração de medicamentos anti-TB.
Finalmente, isoladamente e em combinação com agentes antituberculosos de segunda linha (moxifloxacina ou bedaquilina), estas HDTs reduzem significativamente a carga bacteriana.
A análise de sequenciamento de RNA de tecidos pulmonares e granuloma12 tratados com HDT implica peptídeos antimicrobianos regulados positivamente e expressão gênica pró-inflamatória por células4 epiteliais ciliadas das vias aéreas como um mecanismo putativo dos benefícios antituberculosos observados na ausência de quimioterapia15.
Esses achados demonstram que o bevacizumabe e a losartana são HDTs direcionadas ao estroma16 bem toleradas, que normalizam o microambiente do granuloma12 e melhoram os resultados da TB, fornecendo a justificativa para testar clinicamente essa combinação em pacientes com TB.
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Fontes:
PNAS, Vol. 121, Nº 14, em 02 de abril de 2024.
Harvard Medical School, notícia publicada em 02 de abril de 2024.