Estudo revela alvo para reverter tecido cicatricial após ataque cardíaco

Uma nova pesquisa descobriu um caminho potencial para prevenir cicatrizes¹ permanentes e insuficiência cardíaca² após um infarto do miocárdio³ (IM). O estudo, realizado por pesquisadores do Massachusetts General Hospital (MGH), revela um passo importante para ajudar o coração⁴ humano a se regenerar pós infarto⁵.

Pela primeira vez, os pesquisadores compararam a formação de tecido⁶ cicatricial nos corações lesionados de peixes-zebra e camundongos, descobrindo como potencialmente reverter a cicatriz⁷ permanente que é tão prejudicial aos corações de mamíferos. Os resultados do estudo foram publicados na Nature Communications.

“Somos os primeiros a comparar diretamente e mostrar diferenças muito fundamentais na formação de tecido⁶ cicatricial entre peixes-zebra e mamíferos”, diz o autor principal Eman A. Akam-Baxter, PhD, pesquisador do MGH Cardiovascular Research Center e instrutor de Medicina na Harvard Medical School. “Os resultados do nosso estudo apontam para um possível novo alvo para reverter a formação de cicatrizes¹ após o infarto do miocárdio³, o que nunca foi demonstrado antes.”

Um infarto do miocárdio³ causa a morte de um grande número de células⁸ cardíacas. Para reparar a lesão⁹, o corpo substitui as células⁸ danificadas e mortas por tecido⁶ cicatricial. Inicialmente, o tecido⁶ cicatricial é benéfico para manter o coração⁴ intacto. Mas, eventualmente, o tecido⁶ cicatricial se torna uma parte permanente do músculo cardíaco¹⁰, fazendo com que o coração⁴ bombeie sangue¹¹ com menos eficiência. Um coração⁴ sobrecarregado faz com que o tecido⁶ cicatricial se expanda, levando a danos cardíacos permanentes.

A formação de tecido⁶ cicatricial permanente após uma lesão⁹ cardíaca é característica de todos os mamíferos. Mas o peixe-zebra tem uma capacidade notável de remover completamente o tecido⁶ cicatricial após uma lesão⁹, permitindo espaço para que as células⁸ cardíacas se regenerem e reconstruam completamente um coração⁴ saudável.

“Por muitos anos, os pesquisadores se concentraram nas propriedades dos cardiomiócitos (células⁸ do músculo cardíaco¹⁰) e células⁸ imunológicas no coração⁴ do peixe-zebra para explicar esse fenômeno”, explicou David Sosnovik, MD, autor sênior¹² do artigo.

“No entanto, nenhum estudo caracterizando a natureza da cicatriz⁷ de colágeno¹³ no peixe-zebra foi realizado. A experiência do Dr. Akam-Baxter em química sintética e analítica nos permitiu abordar esse problema de um novo ângulo.”

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Até então, não era possível examinar a formação de tecido⁶ cicatricial no pequeno coração⁴ do peixe-zebra por meio de imagens. Para este estudo, os pesquisadores primeiro tiveram que desenvolver uma sonda de imagem molecular que chamaram de TMR-O, que permitiu que eles vissem detalhes da cicatrização dentro dos corações de peixes-zebra e modelos de camundongos com lesão⁹ cardíaca.

O tecido⁶ cicatricial é composto de colágeno¹³, longas cadeias de proteína que se ligam umas às outras para formar uma fibra que dá ao tecido⁶ cicatricial sua estrutura e estabilidade. O processo de ligação de moléculas de colágeno¹³ é chamado de reticulação.

“Pense no colágeno¹³ reticulado como uma rede de longas cadeias de proteína ligadas entre si”, explica Akam-Baxter. “Mãos em vários pontos de cada cadeia de proteína apertam a cadeia oposta como um aperto de mão¹⁴.”

A sonda que os pesquisadores desenvolveram foi ligada a cada mão¹⁴, fornecendo uma leitura fluorescente de como o colágeno¹³ foi reticulado.

Pesquisadores há muito tempo acreditam que a extensão da reticulação do colágeno¹³ é a chave para saber se uma cicatriz⁷ é reabsorvível ou permanente. Mas quando os pesquisadores do MGH testaram essa hipótese, eles descobriram que a quantidade de reticulação era semelhante no peixe-zebra e nos camundongos após lesão⁹ cardíaca. No entanto, o tipo de reticulação era diferente.

“No coração⁴ do camundongo, a natureza química das reticulações do colágeno¹³ era altamente madura e formava uma estrutura que não pode ser quebrada pelas enzimas antifibróticas no corpo. Em contraste, as reticulações no peixe-zebra se assemelhavam a um aperto de mão¹⁴ mais frouxo”, diz Akam-Baxter. “As reticulações no coração⁴ do peixe-zebra persistiram em uma forma quimicamente imatura que pode ser quebrada, e isso permitiu que as cicatrizes¹ fibróticas fossem reabsorvidas e substituídas por células⁸ cardíacas regeneradas.”

Os autores mostraram ainda que as ligações cruzadas que se formam nos corações dos camundongos são resultado de modificação química (hidroxilação da lisina) dos fios de colágeno¹³ em camundongos, e que isso não ocorre na mesma extensão no coração⁴ do peixe-zebra.

Essa modificação é feita por uma enzima¹⁵ chamada lisil hidroxilase 2; essa enzima¹⁵ está ligada à cicatrização permanente em outros órgãos em doenças de fibrose¹⁶.

“Ninguém estudou o efeito do bloqueio dessa enzima¹⁵ no contexto de ataque cardíaco”, diz Akam-Baxter. Sua equipe de pesquisa está estudando se a inibição dessa enzima¹⁵ pode efetivamente prevenir cicatrizes¹ permanentes no coração⁴ após um IM. Os pesquisadores também investigarão se o tecido⁶ cicatricial pode ser revertido em outros órgãos.

“O número de mortes e a quantidade de insuficiência cardíaca² resultante da cicatrização após o IM são impressionantes”, diz Akam-Baxter. “E as doenças fibróticas também são responsáveis por um grande número de mortes. Se pudermos encontrar uma característica comum de reversão do tecido⁶ cicatricial em vários órgãos, podemos potencialmente salvar muitas vidas.”

Confira a seguir o resumo do artigo publicado.

Dinâmica da oxidação do colágeno¹³ e reticulação no miocárdio¹⁷ regenerado e irreversivelmente infartado

Nos corações de mamíferos, o infarto do miocárdio³ produz uma cicatriz⁷ permanente rica em colágeno¹³. Por outro lado, no peixe-zebra, uma cicatriz⁷ rica em colágeno¹³ se forma, mas é completamente reabsorvida à medida que o miocárdio¹⁷ se regenera. A formação de reticulações no colágeno¹³ dificulta sua degradação, mas a reticulação não foi bem caracterizada em corações de peixe-zebra.

Neste estudo, uma biblioteca de sondas fluorescentes para quantificar a oxidação do colágeno¹³, o primeiro passo na formação de reticulação de colágeno¹³ (RC), foi desenvolvida. Lesões¹⁸ miocárdicas em camundongos ou peixes-zebra resultaram em dinâmicas semelhantes de oxidação do colágeno¹³ no miocárdio¹⁷ no primeiro mês após a lesão⁹.

No entanto, durante esse tempo, RCs maduras, como piridinolina e desoxipiridinolina, desenvolveram-se nos infartos murinos, mas não nos corações de peixe-zebra. Altos níveis de colágeno¹³ recém-oxidado ainda foram vistos em cicatrizes¹ murinas com RCs maduras.

Esses dados sugerem que a fibrogênese permanece dinâmica, mesmo em cicatrizes¹ maduras, e que a ausência de reticulações de colágeno¹³ maduras em corações de peixes-zebra pode facilitar sua capacidade de regeneração.

Veja também sobre "Cicatrização e cicatrizes¹" e "Insuficiência cardíaca congestiva¹⁹".

Fontes:
Nature Communications, publicação em 10 de junho de 2024.
Science Daily, notícia publicada em 10 de junho de 2024.