Nova descoberta sobre a conexão entre obesidade e câncer sugere estratégias para melhorar a imunoterapia

Células¹ do sistema imunológico² chamadas macrófagos³ desempenham um papel inesperado na conexão complicada entre obesidade⁴ e câncer⁵, descobriu uma equipe de pesquisa liderada pelo Vanderbilt University Medical Center.

A obesidade⁴ aumenta a frequência de macrófagos³ em tumores e induz sua expressão da proteína de checkpoint imunológico PD-1 – um alvo de imunoterapias contra o câncer⁵. As descobertas, publicadas no periódico Nature, fornecem uma explicação mecanicista de como a obesidade⁴ pode contribuir tanto para o aumento do risco de câncer⁵ quanto para respostas aprimoradas à imunoterapia. Elas também podem sugerir estratégias para melhorar a imunoterapia e identificar pacientes que responderão melhor a tais tratamentos.

“A obesidade⁴ é o segundo principal fator de risco⁶ modificável para câncer⁵, atrás apenas do tabagismo, e indivíduos obesos têm um risco maior de resultados piores. Mas eles também podem responder melhor à imunoterapia”, disse Jeffrey Rathmell, PhD, professor de imunobiologia e diretor do Vanderbilt Center for Immunobiology. “Como é possível que haja esse resultado pior por um lado, mas um resultado melhor por outro? Essa é uma questão interessante.”

A bolsista de pós-doutorado Jackie Bader, PhD, liderou os estudos para examinar a influência da obesidade⁴ no câncer⁵ e explorar esse “paradoxo da obesidade” – que a obesidade⁴ pode contribuir para a progressão do câncer⁵, mas também melhorar a resposta à imunoterapia.

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Em um modelo de camundongo, os pesquisadores encontraram diferenças marcantes entre os macrófagos³ isolados de tumores em camundongos obesos versus magros. Embora a proteína PD-1 seja um alvo de imunoterapia normalmente pensado para atuar em células¹ T, eles descobriram que os macrófagos³ em tumores de camundongos obesos expressavam níveis mais altos de PD-1, e que a PD-1 agia diretamente nos macrófagos³ para suprimir sua função.

Em amostras de tumores de pacientes com câncer⁵ renal⁷, os pesquisadores também encontraram macrófagos³ expressando PD-1, e em biópsias⁸ de tumores endometriais humanos de pacientes antes e depois da perda de peso de 10%, eles mostraram que a expressão de PD-1 em macrófagos³ associados a tumores diminuiu após a perda de peso.

“Tivemos muita sorte de ter colaboradores que nos forneceram amostras dos mesmos pacientes antes e depois da perda de peso, o que reforçou as descobertas de nossos modelos de camundongos”, disse Bader.

O bloqueio de PD-1 com um medicamento de imunoterapia nos modelos de camundongos aumentou a atividade dos macrófagos³ associados ao tumor⁹, incluindo sua capacidade de estimular células¹ T.

Os estudos de imunoterapia contra o câncer⁵ se concentraram amplamente nas células¹ T, porque elas são as células¹ imunes que podem matar células¹ cancerígenas, disseram Bader e Rathmell. Mas os macrófagos³ desempenham papéis importantes em influenciar o que as células¹ T fazem.

“Sempre fui ‘do time dos macrófagos’”, disse Bader. “Os macrófagos³ são considerados como um caminhão de lixo: eles limpam a bagunça. Mas eles têm um enorme espectro de atividade para melhorar a resposta imune, e são mais plásticos e manipuláveis do que outras células¹ imunes, o que os torna realmente interessantes.”

A presença de mais macrófagos³ expressando PD-1 em tumores em um ambiente obeso fornece uma explicação mecanicista para o paradoxo da obesidade⁴, disseram Bader e Rathmell. O aumento da expressão de PD-1 suprime a vigilância imunológica por macrófagos³ – e subsequentemente suprime as células¹ T ‘assassinas’ – permitindo que os tumores cresçam (o risco aumentado de câncer⁵ da obesidade⁴). O bloqueio de PD-1 com imunoterapia permite que o número aumentado de macrófagos³ que expressam PD-1 atue (a resposta aprimorada à imunoterapia).

Atualmente, os inibidores de checkpoint imunológico funcionam em apenas 20% a 30% dos pacientes.

“Nós claramente queremos encontrar maneiras de fazer as imunoterapias funcionarem melhor e, no cenário obeso, elas funcionam melhor naturalmente”, disse Rathmell. “Entender como esses processos estão funcionando biologicamente pode nos dar pistas sobre como melhorar a imunoterapia em geral.”

As descobertas também sugerem que examinar os níveis de macrófagos³ tumorais que expressam PD-1 pode ajudar a identificar pacientes que responderão melhor à imunoterapia.

“Pode ser que quanto maior a proporção de macrófagos³ que expressam PD-1 que um tumor⁹ tem, melhor será a resposta à imunoterapia”, disse Rathmell.

Confira a seguir o resumo do artigo publicado.

Obesidade⁴ induz PD-1 em macrófagos³ para suprimir a imunidade¹⁰ antitumoral

A obesidade⁴ é um fator de risco⁶ importante para progressão e metástase¹¹ de muitos cânceres, mas pode, em alguns casos, aumentar a sobrevivência¹² e as respostas a terapias de bloqueio de checkpoint imunológico, incluindo anti-PD-1, que tem como alvo a proteína PD-1 (codificada pelo gene PDCD1), um receptor inibitório expresso em células¹ imunes.

Embora a obesidade⁴ promova inflamação¹³ crônica, o papel do sistema imunológico² na conexão obesidade⁴-câncer⁵ e na imunoterapia permanece obscuro. Foi demonstrado que, além das células¹ T, os macrófagos³ podem expressar PD-1.

Neste estudo, descobriu-se que a obesidade⁴ induziu seletivamente a expressão de PD-1 em macrófagos³ associados a tumores (MATs).

Citocinas¹⁴ inflamatórias do tipo I e moléculas ligadas à obesidade⁴, incluindo interferon-γ, fator de necrose¹⁵ tumoral, leptina¹⁶, insulina¹⁷ e palmitato, induziram a expressão de PD-1 de macrófagos³ de maneira dependente de mTORC1 e glicólise. A PD-1 então forneceu feedback negativo aos MATs que suprimiram a glicólise, a fagocitose¹⁸ e o potencial estimulatório das células¹ T.

Por outro lado, o bloqueio da PD-1 aumentou o nível de glicólise dos macrófagos³, o que foi essencial para a inibição da PD-1 para aumentar a expressão do MAT de moléculas CD86 e do complexo principal de histocompatibilidade I e II e a capacidade de ativar células¹ T.

A deficiência de PD-1 específica do mieloide retardou o crescimento do tumor⁹, aumentou a glicólise do MAT e a capacidade de apresentação de antígenos¹⁹ e levou ao aumento da atividade das células¹ T CD8+ com um nível reduzido de marcadores de exaustão.

Essas descobertas mostram que a sinalização metabólica associada à obesidade⁴ e os sinais²⁰ inflamatórios fazem com que os MATs induzam a expressão da PD-1, o que então aciona um mecanismo de feedback específico do MAT que prejudica a vigilância imunológica do tumor⁹. Isso pode contribuir para o aumento do risco de câncer⁵, mas melhora a resposta à imunoterapia com PD-1 na obesidade⁴.