Uma vacina personalizada contra o câncer foi capaz de prevenir o retorno do câncer renal de alto risco

Em um pequeno ensaio clínico, nove adultos com câncer¹ renal² em estágio III e IV foram tratados com uma vacina³ personalizada contra o câncer¹ que tem como alvo neoantígenos (proteínas⁴ mutantes expressas por células⁵ tumorais). A vacina³ gerou respostas imunes robustas em todos os nove indivíduos.

Os pacientes tinham um tipo de câncer¹ renal² chamado carcinoma⁶ de células⁵ renais de células⁵ claras e, embora todos eles estivessem em alto risco de recorrência⁷ da doença devido ao estágio avançado da condição, nenhum apresentou retorno do câncer¹ durante o estudo.

O estudo foi liderado por pesquisadores da Harvard Medical School no Dana-Farber Cancer¹ Institute e publicado na revista Nature.

Os nove pacientes, dois dos quais tinham doença metastática⁸ e sete dos quais tinham doença avançada de alto grau, faziam parte de um ensaio clínico de fase 1. Esses ensaios em estágio inicial são projetados para determinar a segurança e a dosagem ideal de um tratamento e para estabelecer se e quão bem os pacientes respondem à terapia antes que sejam realizados mais testes em mais pessoas.

Embora os resultados ainda precisem ser replicados em estudos maiores, os pesquisadores alertam que essas descobertas iniciais aumentam a esperança de que uma vacina³ antitumoral seja viável para o tratamento de pacientes com câncer¹ renal² com alto risco de recorrência⁷.

Saiba mais sobre "O câncer¹ renal² e a sua evolução" e "Tipos de câncer¹ dos rins⁹".

“Estamos muito animados com esses resultados, que mostram uma resposta tão positiva em todos os nove pacientes com câncer¹ renal”, diz o co-autor sênior¹⁰ e co-pesquisador principal Toni Choueiri, professor de medicina da HMS e diretor do Lank Center for Genitourinary Cancer¹ no Dana-Farber.

As vacinas, projetadas para treinar o sistema imunológico¹¹ do corpo para reconhecer e destruir o câncer¹, foram administradas após a cirurgia para eliminar quaisquer células⁵ tumorais restantes. No momento em que os pesquisadores pausaram a coleta de dados, todos os nove pacientes permaneceram livres do câncer¹ por uma média de 40 meses após a cirurgia.

“Este estudo foi o resultado de uma parceria próxima entre nossa equipe NeoVax, nossos colegas do Broad Institute of MIT and Harvard e nossos colegas do Lank Center for Genitourinary Cancer¹ no Dana-Farber”, disse a co-autora sênior¹⁰ Catherine Wu, professora de medicina da HMS e chefe da Divisão de Transplante de Células-Tronco¹² e Terapias Celulares no Dana-Farber, que desenvolveu a tecnologia da vacina³ NeoVax usada para criar as vacinas personalizadas contra o câncer¹ para este teste. “Estamos entusiasmados em relatar esses resultados.”

O carcinoma⁶ de células⁵ renais de células⁵ claras é a forma mais comum de câncer¹ renal². O tratamento padrão para pacientes¹³ com estágio III e IV da doença é a cirurgia para remover o tumor¹⁴. A cirurgia pode ser seguida por imunoterapia com um medicamento chamado pembrolizumabe, um inibidor de checkpoint imunológico. O pembrolizumabe induz uma resposta imunológica que reduz o risco de recidiva¹⁵ do câncer¹. No entanto, cerca de dois terços dos pacientes ainda podem apresentar recorrência⁷ do câncer¹, o que os deixa com opções de tratamento limitadas.

“Pacientes com câncer¹ renal² em estágio III ou IV apresentam alto risco de recorrência”, diz Choueiri. “As ferramentas que temos para reduzir esse risco não são perfeitas e estamos buscando incansavelmente mais opções.”

No estudo atual, os pesquisadores trataram todos os nove pacientes com a vacina³ personalizada contra o câncer¹ após a cirurgia. Cinco deles também receberam o medicamento ipilimumabe, uma forma de imunoterapia contra o câncer¹.

As vacinas foram individualizadas para cada paciente usando material genético de seu tumor¹⁴ como uma forma de ensinar o sistema imunológico¹¹ a identificar e destruir as células⁵ cancerígenas. Para isso, os cientistas extraíram pequenos fragmentos¹⁶ de proteínas⁴ mutantes — chamadas neoantígenos — do tumor¹⁴ renal² de cada paciente. Esses neoantígenos são uma assinatura molecular do tumor¹⁴ — altamente específica para o câncer¹ e não encontrada em nenhuma outra célula¹⁷ do corpo.

A equipe também usou algoritmos preditivos para avaliar quais dos neoantígenos eram os mais propensos a induzir uma resposta imunológica. A vacina³ foi então feita e administrada ao paciente em uma série de doses iniciais seguidas por dois reforços.

Alguns pacientes apresentaram pequenas reações locais no local da injeção¹⁸, e alguns desenvolveram sintomas¹⁹ semelhantes aos da gripe²⁰. Não houve outros efeitos colaterais²¹ mais sérios.

“Os neoantígenos alvos desta vacina³ ajudam a direcionar as respostas imunológicas para as células⁵ cancerígenas, com o objetivo de melhorar a eficácia no alvo e reduzir a toxicidade²² imunológica fora do alvo”, disse Choueiri.

Quando a equipe iniciou este estudo há oito anos, não estava claro se esta abordagem poderia funcionar no câncer¹ renal². A abordagem já havia se mostrado promissora no melanoma²³, uma forma mortal de câncer¹ de pele²⁴ que tem muito mais mutações e, portanto, muitos neoantígenos possíveis.

Mas o câncer¹ renal² é uma doença com menos mutações e, portanto, menos alvos para usar na vacina³. Era importante que os pesquisadores aprendessem o máximo possível com este estudo de fase inicial sobre como a vacina³ influencia uma resposta imunológica ao tumor¹⁴.

Por meio de uma série de análises, a equipe descobriu que a vacina³ induziu uma resposta imune em três semanas, o número de células⁵ T induzidas pela vacina³ aumentou em 166 vezes, em média, e essas células⁵ T protetoras permaneceram no corpo em altos níveis por até três anos. Experimentos de laboratório em células⁵ tumorais renais humanas também mostraram que as células⁵ T induzidas pela vacina³ eram ativas contra as próprias células⁵ tumorais do paciente.

“Observamos uma expansão rápida, substancial e durável de novos clones de células⁵ T relacionados à vacina”, disse Patrick Ott, professor associado da HMS e diretor clínico do Melanoma²³ Center and Medical Oncology no Dana-Farber. “Esses resultados apoiam a viabilidade de criar uma vacina³ neoantígena personalizada altamente imunogênica em um tumor¹⁴ com menor carga de mutação²⁵ e são encorajadores, embora estudos em larga escala sejam necessários para entender completamente a eficácia clínica dessa abordagem.”

Leia sobre "Imunoterapia", "Como evitar o câncer¹" e "Conhecendo o sistema imunológico¹¹".

Confira a seguir o resumo do artigo publicado.

Uma vacina³ neoantígena gera imunidade²⁶ antitumoral no carcinoma⁶ de células⁵ renais

As vacinas personalizadas contra o câncer¹ (VPCs) podem gerar respostas imunes circulantes contra neoantígenos previstos. No entanto, é amplamente desconhecido se tais respostas podem atingir mutações causadoras do câncer¹, levar ao reconhecimento imunológico do tumor¹⁴ de um paciente e resultar em atividade clínica. Essas questões são de interesse particular para pacientes¹³ que têm tumores com baixa carga mutacional.

Neste estudo, foi conduzido um ensaio de fase I para testar uma VPC direcionada a neoantígenos em pacientes com carcinoma⁶ de células⁵ renais de células⁵ claras (CCR; estágio III ou IV) de alto risco e totalmente ressecado com ou sem ipilimumabe administrado adjacente à vacina³.

Em um acompanhamento médio de 40,2 meses após a cirurgia, nenhum dos 9 participantes inscritos no estudo teve recorrência⁷ do CCR. Nenhuma toxicidade²² limitante de dose foi observada. Todos os pacientes geraram respostas imunes de células⁵ T contra os antígenos²⁷ da VPC, incluindo mutações causadoras do CCR nos genes VHL, PBRM1, BAP1, KDM5C e PIK3CA. Após a vacinação, houve uma expansão durável de clones de células⁵ T periféricas. Além disso, a reatividade das células⁵ T contra tumores autólogos foi detectada em sete de nove pacientes.

Esses resultados demonstram que as VPCs direcionadas a neoantígenos no CCR de alto risco são altamente imunogênicas, capazes de atingir as principais mutações causadoras e podem induzir imunidade²⁶ antitumoral. Essas observações, em conjunto com a ausência de recorrência⁷ em todos os nove pacientes vacinados, destacam a promessa das VPCs como terapia adjuvante eficaz no CCR.

Fontes:
Nature, publicação em 05 de fevereiro de 2025.
Harvard Medical School, notícia publicada em 05 de fevereiro de 2025.