Uma vacina personalizada contra o câncer foi capaz de prevenir o retorno do câncer renal de alto risco
Em um pequeno ensaio clínico, nove adultos com câncer renal em estágio III e IV foram tratados com uma vacina personalizada contra o câncer que tem como alvo neoantígenos (proteínas mutantes expressas por células tumorais). A vacina gerou respostas imunes robustas em todos os nove indivíduos.
Os pacientes tinham um tipo de câncer renal chamado carcinoma de células renais de células claras e, embora todos eles estivessem em alto risco de recorrência da doença devido ao estágio avançado da condição, nenhum apresentou retorno do câncer durante o estudo.
O estudo foi liderado por pesquisadores da Harvard Medical School no Dana-Farber Cancer Institute e publicado na revista Nature.
Os nove pacientes, dois dos quais tinham doença metastática e sete dos quais tinham doença avançada de alto grau, faziam parte de um ensaio clínico de fase 1. Esses ensaios em estágio inicial são projetados para determinar a segurança e a dosagem ideal de um tratamento e para estabelecer se e quão bem os pacientes respondem à terapia antes que sejam realizados mais testes em mais pessoas.
Embora os resultados ainda precisem ser replicados em estudos maiores, os pesquisadores alertam que essas descobertas iniciais aumentam a esperança de que uma vacina antitumoral seja viável para o tratamento de pacientes com câncer renal com alto risco de recorrência.
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“Estamos muito animados com esses resultados, que mostram uma resposta tão positiva em todos os nove pacientes com câncer renal”, diz o co-autor sênior e co-pesquisador principal Toni Choueiri, professor de medicina da HMS e diretor do Lank Center for Genitourinary Cancer no Dana-Farber.
As vacinas, projetadas para treinar o sistema imunológico do corpo para reconhecer e destruir o câncer, foram administradas após a cirurgia para eliminar quaisquer células tumorais restantes. No momento em que os pesquisadores pausaram a coleta de dados, todos os nove pacientes permaneceram livres do câncer por uma média de 40 meses após a cirurgia.
“Este estudo foi o resultado de uma parceria próxima entre nossa equipe NeoVax, nossos colegas do Broad Institute of MIT and Harvard e nossos colegas do Lank Center for Genitourinary Cancer no Dana-Farber”, disse a co-autora sênior Catherine Wu, professora de medicina da HMS e chefe da Divisão de Transplante de Células-Tronco e Terapias Celulares no Dana-Farber, que desenvolveu a tecnologia da vacina NeoVax usada para criar as vacinas personalizadas contra o câncer para este teste. “Estamos entusiasmados em relatar esses resultados.”
O carcinoma de células renais de células claras é a forma mais comum de câncer renal. O tratamento padrão para pacientes com estágio III e IV da doença é a cirurgia para remover o tumor. A cirurgia pode ser seguida por imunoterapia com um medicamento chamado pembrolizumabe, um inibidor de checkpoint imunológico. O pembrolizumabe induz uma resposta imunológica que reduz o risco de recidiva do câncer. No entanto, cerca de dois terços dos pacientes ainda podem apresentar recorrência do câncer, o que os deixa com opções de tratamento limitadas.
“Pacientes com câncer renal em estágio III ou IV apresentam alto risco de recorrência”, diz Choueiri. “As ferramentas que temos para reduzir esse risco não são perfeitas e estamos buscando incansavelmente mais opções.”
No estudo atual, os pesquisadores trataram todos os nove pacientes com a vacina personalizada contra o câncer após a cirurgia. Cinco deles também receberam o medicamento ipilimumabe, uma forma de imunoterapia contra o câncer.
As vacinas foram individualizadas para cada paciente usando material genético de seu tumor como uma forma de ensinar o sistema imunológico a identificar e destruir as células cancerígenas. Para isso, os cientistas extraíram pequenos fragmentos de proteínas mutantes — chamadas neoantígenos — do tumor renal de cada paciente. Esses neoantígenos são uma assinatura molecular do tumor — altamente específica para o câncer e não encontrada em nenhuma outra célula do corpo.
A equipe também usou algoritmos preditivos para avaliar quais dos neoantígenos eram os mais propensos a induzir uma resposta imunológica. A vacina foi então feita e administrada ao paciente em uma série de doses iniciais seguidas por dois reforços.
Alguns pacientes apresentaram pequenas reações locais no local da injeção, e alguns desenvolveram sintomas semelhantes aos da gripe. Não houve outros efeitos colaterais mais sérios.
“Os neoantígenos alvos desta vacina ajudam a direcionar as respostas imunológicas para as células cancerígenas, com o objetivo de melhorar a eficácia no alvo e reduzir a toxicidade imunológica fora do alvo”, disse Choueiri.
Quando a equipe iniciou este estudo há oito anos, não estava claro se esta abordagem poderia funcionar no câncer renal. A abordagem já havia se mostrado promissora no melanoma, uma forma mortal de câncer de pele que tem muito mais mutações e, portanto, muitos neoantígenos possíveis.
Mas o câncer renal é uma doença com menos mutações e, portanto, menos alvos para usar na vacina. Era importante que os pesquisadores aprendessem o máximo possível com este estudo de fase inicial sobre como a vacina influencia uma resposta imunológica ao tumor.
Por meio de uma série de análises, a equipe descobriu que a vacina induziu uma resposta imune em três semanas, o número de células T induzidas pela vacina aumentou em 166 vezes, em média, e essas células T protetoras permaneceram no corpo em altos níveis por até três anos. Experimentos de laboratório em células tumorais renais humanas também mostraram que as células T induzidas pela vacina eram ativas contra as próprias células tumorais do paciente.
“Observamos uma expansão rápida, substancial e durável de novos clones de células T relacionados à vacina”, disse Patrick Ott, professor associado da HMS e diretor clínico do Melanoma Center and Medical Oncology no Dana-Farber. “Esses resultados apoiam a viabilidade de criar uma vacina neoantígena personalizada altamente imunogênica em um tumor com menor carga de mutação e são encorajadores, embora estudos em larga escala sejam necessários para entender completamente a eficácia clínica dessa abordagem.”
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Confira a seguir o resumo do artigo publicado.
Uma vacina neoantígena gera imunidade antitumoral no carcinoma de células renais
As vacinas personalizadas contra o câncer (VPCs) podem gerar respostas imunes circulantes contra neoantígenos previstos. No entanto, é amplamente desconhecido se tais respostas podem atingir mutações causadoras do câncer, levar ao reconhecimento imunológico do tumor de um paciente e resultar em atividade clínica. Essas questões são de interesse particular para pacientes que têm tumores com baixa carga mutacional.
Neste estudo, foi conduzido um ensaio de fase I para testar uma VPC direcionada a neoantígenos em pacientes com carcinoma de células renais de células claras (CCR; estágio III ou IV) de alto risco e totalmente ressecado com ou sem ipilimumabe administrado adjacente à vacina.
Em um acompanhamento médio de 40,2 meses após a cirurgia, nenhum dos 9 participantes inscritos no estudo teve recorrência do CCR. Nenhuma toxicidade limitante de dose foi observada. Todos os pacientes geraram respostas imunes de células T contra os antígenos da VPC, incluindo mutações causadoras do CCR nos genes VHL, PBRM1, BAP1, KDM5C e PIK3CA. Após a vacinação, houve uma expansão durável de clones de células T periféricas. Além disso, a reatividade das células T contra tumores autólogos foi detectada em sete de nove pacientes.
Esses resultados demonstram que as VPCs direcionadas a neoantígenos no CCR de alto risco são altamente imunogênicas, capazes de atingir as principais mutações causadoras e podem induzir imunidade antitumoral. Essas observações, em conjunto com a ausência de recorrência em todos os nove pacientes vacinados, destacam a promessa das VPCs como terapia adjuvante eficaz no CCR.
Fontes:
Nature, publicação em 05 de fevereiro de 2025.
Harvard Medical School, notícia publicada em 05 de fevereiro de 2025.