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Esperma e óvulos cultivados em laboratório: redefinição “epigenética” nas células humanas abre o caminho

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O dia em que o esperma1 e os óvulos humanos poderão ser cultivados em laboratório está cada vez mais próximo, com a descoberta de uma forma de recriar um passo crucial do desenvolvimento em uma placa2 de petri.

O avanço, descrito na revista Nature, aborda um grande obstáculo: como garantir que as etiquetas (ou tags) químicas no DNA e nas proteínas3 associadas nos espermatozoides4 e óvulos produzidos artificialmente são colocadas corretamente. Estas etiquetas fazem parte do “epigenoma” de uma célula5 e podem influenciar se os genes estão ligados ou desligados. O epigenoma muda ao longo da vida de uma pessoa; durante o desenvolvimento das células6 que eventualmente darão origem aos espermatozoides4 ou óvulos, essas marcas devem ser limpas e depois redefinidas ao seu estado original.

“A reprogramação epigenética é fundamental para formar a próxima geração”, afirma Mitinori Saitou, biólogo de células-tronco7 da Universidade de Quioto, no Japão, e co-autor do artigo. Ele e sua equipe descobriram como ativar essa reprogramação – algo que tem sido um dos maiores desafios na geração de espermatozoides4 e óvulos humanos em laboratório, diz ele.

Leia sobre "Gestação semana a semana" e "Genética - conceitos básicos".

Mas Saitou é rápido em notar que ainda há mais passos a serem conquistados e que a reprogramação epigenética que o seu laboratório conseguiu não é perfeita.

“Ainda há muito trabalho a ser feito e é necessário um tempo considerável para enfrentar estes desafios”, concorda Fan Guo, epigeneticista reprodutivo do Instituto de Zoologia da Academia Chinesa de Ciências, em Pequim.

O cultivo de espermatozoides4 e óvulos humanos em laboratório ofereceria esperança a alguns casais que lutam contra a infertilidade8. Também proporcionaria uma maneira de editar sequências de DNA causadoras de doenças em espermatozoides4 e óvulos, evitando algumas das complicações técnicas de fazer tais edições em embriões. E compreender como os óvulos e os espermatozoides4 se desenvolvem pode dar aos pesquisadores informações sobre algumas causas da infertilidade8.

Mas, além da sua dificuldade técnica, o cultivo de óvulos e espermatozoides4 em uma placa2 – chamado gametogênese in vitro – acarretaria pesadas questões sociais e éticas. A modificação genética para prevenir doenças, por exemplo, poderia levar ao melhoramento genético para aumentar as características associadas à inteligência ou ao atletismo.

A reprogramação epigenética é a chave para a formação de células6 reprodutivas – sem ela, as células6 primordiais que eventualmente dariam origem aos espermatozoides4 e aos óvulos param de se desenvolver. Além disso, o epigenoma afeta a atividade genética, ajudando as células6 com sequências de DNA idênticas a assumirem identidades únicas. O epigenoma ajuda a diferenciar uma célula5 cerebral, por exemplo, de uma célula5 do fígado9.

Os pesquisadores sabem como cultivar óvulos e espermatozoides4 de camundongos usando células6 semelhantes a células-tronco7 geradas a partir da pele10. Mas os protocolos utilizados não funcionam em células6 humanas: “Há uma grande lacuna entre os camundongos e os humanos”, diz Saitou.

Assim, Saitou e seus colegas iniciaram uma árdua busca por uma forma de controlar a reprogramação epigenética em células6 humanas. Eles descobriram que uma proteína chamada BMP2 era essencial para esta etapa e que adicioná-la às suas culturas promovia a reprogramação epigenética. As células cultivadas11 nesta cultura foram capazes de progredir um passo adicional no seu desenvolvimento do que as células6 em culturas sem adição de BMP2.

Após a reprogramação epigenética, o desenvolvimento das células6 foi novamente interrompido. Mesmo assim, cada passo em direção à gametogênese in vitro tem “um significado imenso”, diz Guo. Saitou e seus colegas estão agora procurando maneiras de empurrar as células6 ainda mais no caminho para se tornarem espermatozoides4 e óvulos.

Os pesquisadores analisaram cuidadosamente as marcas epigenéticas nas suas células cultivadas11 em laboratório e descobriram que, embora muitas destas impressões tenham sido apagadas, algumas permaneceram. Isto significa que a reprogramação pode ser incompleta – o que poderia ter consequências graves se tais células6 fossem utilizadas para reprodução12. “Se a impressão em apenas um gene for aberrante, isso pode levar a doenças”, diz Saitou.

É importante ter em mente tais advertências, diz ele: o campo da gametogênese in vitro está avançando rapidamente, e estes resultados, juntamente com outros desenvolvimentos nos últimos anos, podem alimentar especulações e falsas alegações de que uma solução está ao virar da esquina. “Acho que em cerca de cinco anos as coisas ficarão mais resolvidas”, diz ele. “E então apenas a boa ciência permanecerá.”

Saiba mais sobre "Conceitos ligados à reprodução12 humana", "Como acontece a espermatogênese" e "Ovulação13".

Confira a seguir o resumo do artigo publicado.

Reconstituição in vitro da reprogramação epigenética na linhagem germinativa humana

A reprogramação epigenética redefine as memórias epigenéticas parentais e diferencia as células germinativas14 primordiais (CGPs) em pró-espermatogônias ou oogônias mitóticas, garantindo o desenvolvimento de células germinativas14 sexualmente dimórficas para a totipotência. A reconstituição in vitro da reprogramação epigenética em humanos continua a ser um desafio fundamental.

Neste estudo, estabeleceu-se uma estratégia robusta para induzir a reprogramação epigenética e a diferenciação de células6 semelhantes a CGPs humanas (CSCGPhs) derivadas de células-tronco7 pluripotentes (CTP) em pró-espermatogônias ou oogônias mitóticas, juntamente com sua extensa amplificação (~ >1010 vezes).

Surpreendentemente, a sinalização da proteína morfogenética óssea (BMP) é um impulsionador chave desses processos: a diferenciação da CSCGPh conduzida por BMP envolve uma atenuação da via da proteína quinase ativada por mitógeno/quinase regulada por sinal15 extracelular (MAPK/ERK) e atividades tanto novas quanto de manutenção da DNA metiltransferase (DNMT), provavelmente promovendo a desmetilação passiva do DNA acoplada à replicação.

Por outro lado, CSCGPhs deficientes em translocação16 dez-onze (TET) 1, uma DNA desmetilase ativa abundante em células germinativas14 humanas, diferenciam-se em células6 extraembrionárias, incluindo âmnio, com desrepressão de genes-chave contendo promotores bivalentes; essas células6 não conseguem ativar totalmente genes vitais para a espermatogênese e a oogênese, com seus promotores permanecendo metilados.

Esse estudo elucida a estrutura da reprogramação epigenética em humanos, fazendo um avanço fundamental na biologia humana e, por meio da geração de pró-espermatogônias e células6 semelhantes a oogônias mitóticas abundantes, representa um marco para a pesquisa da gametogênese in vitro (GIV) humana e sua potencial tradução em medicina reprodutiva.

Veja também sobre "Edição genética", "Reprodução12 assistida" e "Células-tronco7".

 

Fontes:
Nature, publicação em 20 de maio de 2024.
Nature, notícia publicada em 21 de maio de 2024.

 

NEWS.MED.BR, 2024. Esperma e óvulos cultivados em laboratório: redefinição “epigenética” nas células humanas abre o caminho. Disponível em: <https://www.news.med.br/p/medical-journal/1470192/esperma-e-ovulos-cultivados-em-laboratorio-redefinicao-epigenetica-nas-celulas-humanas-abre-o-caminho.htm>. Acesso em: 18 jul. 2024.

Complementos

1 Esperma: Esperma ou sêmen. Líquido denso, gelatinoso, branco acinzentado e opaco, que contém espermatozoides e que serve para conduzi-los até o óvulo. O esperma é o líquido da ejaculação. Ele é composto de plasma seminal e espermatozoides. Este plasma contém nutrientes que alimentam e protegem os espermatozoides.
2 Placa: 1. Lesão achatada, semelhante à pápula, mas com diâmetro superior a um centímetro. 2. Folha de material resistente (metal, vidro, plástico etc.), mais ou menos espessa. 3. Objeto com formato de tabuleta, geralmente de bronze, mármore ou granito, com inscrição comemorativa ou indicativa. 4. Chapa que serve de suporte a um aparelho de iluminação que se fixa em uma superfície vertical ou sobre uma peça de mobiliário, etc. 5. Placa de metal que, colocada na dianteira e na traseira de um veículo automotor, registra o número de licenciamento do veículo. 6. Chapa que, emitida pela administração pública, representa sinal oficial de concessão de certas licenças e autorizações. 7. Lâmina metálica, polida, usualmente como forma em processos de gravura. 8. Área ou zona que difere do resto de uma superfície, ordinariamente pela cor. 9. Mancha mais ou menos espessa na pele, como resultado de doença, escoriação, etc. 10. Em anatomia geral, estrutura ou órgão chato e em forma de placa, como uma escama ou lamela. 11. Em informática, suporte plano, retangular, de fibra de vidro, em que se gravam chips e outros componentes eletrônicos do computador. 12. Em odontologia, camada aderente de bactérias que se forma nos dentes.
3 Proteínas: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Alimentos que fornecem proteína incluem carne vermelha, frango, peixe, queijos, leite, derivados do leite, ovos.
4 Espermatozóides: Células reprodutivas masculinas.
5 Célula: Unidade funcional básica de todo tecido, capaz de se duplicar (porém algumas células muito especializadas, como os neurônios, não conseguem se duplicar), trocar substâncias com o meio externo à célula, etc. Possui subestruturas (organelas) distintas como núcleo, parede celular, membrana celular, mitocôndrias, etc. que são as responsáveis pela sobrevivência da mesma.
6 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
7 Células-tronco: São células primárias encontradas em todos os organismos multicelulares que retêm a habilidade de se renovar por meio da divisão celular mitótica e podem se diferenciar em uma vasta gama de tipos de células especializadas.
8 Infertilidade: Capacidade diminuída ou ausente de gerar uma prole. O termo não implica a completa inabilidade para ter filhos e não deve ser confundido com esterilidade. Os clínicos introduziram elementos físicos e temporais na definição. Infertilidade é, portanto, freqüentemente diagnosticada quando, após um ano de relações sexuais não protegidas, não ocorre a concepção.
9 Fígado: Órgão que transforma alimento em energia, remove álcool e toxinas do sangue e fabrica bile. A bile, produzida pelo fígado, é importante na digestão, especialmente das gorduras. Após secretada pelas células hepáticas ela é recolhida por canalículos progressivamente maiores que a levam para dois canais que se juntam na saída do fígado e a conduzem intermitentemente até o duodeno, que é a primeira porção do intestino delgado. Com esse canal biliar comum, chamado ducto hepático, comunica-se a vesícula biliar através de um canal sinuoso, chamado ducto cístico. Quando recebe esse canal de drenagem da vesícula biliar, o canal hepático comum muda de nome para colédoco. Este, ao entrar na parede do duodeno, tem um músculo circular, designado esfíncter de Oddi, que controla o seu esvaziamento para o intestino.
10 Pele: Camada externa do corpo, que o protege do meio ambiente. Composta por DERME e EPIDERME.
11 Células Cultivadas: Células propagadas in vitro em meio especial apropriado ao seu crescimento. Células cultivadas são utilizadas no estudo de processos de desenvolvimento, processos morfológicos, metabólicos, fisiológicos e genéticos, entre outros.
12 Reprodução: 1. Função pela qual se perpetua a espécie dos seres vivos. 2. Ato ou efeito de reproduzir (-se). 3. Imitação de quadro, fotografia, gravura, etc.
13 Ovulação: Ovocitação, oocitação ou ovulação nos seres humanos, bem como na maioria dos mamíferos, é o processo que libera o ovócito II em metáfase II do ovário. (Em outras espécies em vez desta célula é liberado o óvulo.) Nos dias anteriores à ovocitação, o folículo secundário cresce rapidamente, sob a influência do FSH e do LH. Ao mesmo tempo que há o desenvolvimento final do folículo, há um aumento abrupto de LH, fazendo com que o ovócito I no seu interior complete a meiose I, e o folículo passe ao estágio de pré-ovocitação. A meiose II também é iniciada, mas é interrompida em metáfase II aproximadamente 3 horas antes da ovocitação, caracterizando a formação do ovócito II. A elevada concentração de LH provoca a digestão das fibras colágenas em torno do folículo, e os níveis mais altos de prostaglandinas causam contrações na parede ovariana, que provocam a extrusão do ovócito II.
14 Células Germinativas: São as células responsáveis pela reprodução sexuada e contêm metade do número total de cromossomos de uma espécie. Os espermatozoides (homem) e os ovócitos (mulher) são células germinativas.
15 Sinal: 1. É uma alteração percebida ou medida por outra pessoa, geralmente um profissional de saúde, sem o relato ou comunicação do paciente. Por exemplo, uma ferida. 2. Som ou gesto que indica algo, indício. 3. Dinheiro que se dá para garantir um contrato.
16 Translocação: É uma alteração cromossômica na qual um segmento de cromossomo se destaca e se fixa em outra posição no mesmo cromossomo ou sobre outro cromossomo.
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