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Medicamento antisense Olezarsen reduziu consideravelmente os triglicerídeos elevados

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Um novo medicamento antisense1 de RNAm reduziu consideravelmente os triglicerídeos em pacientes com hipertrigliceridemia de alto risco ou moderada e naqueles com níveis extremamente elevados devido à síndrome2 da quilomicronemia familiar, mostraram dois ensaios randomizados.

Olezarsen, administrado por via subcutânea3 uma vez por mês, reduziu os níveis plasmáticos de triglicerídeos em 49,3 e 53,1 pontos percentuais com as duas doses testadas em comparação com placebo4 (50 e 80 mg, respectivamente) em uma coorte5 com hipertrigliceridemia predominantemente moderada com risco cardiovascular elevado, relatou Brian A. Bergmark, MD, do Brigham and Women's Hospital e da Harvard Medical School em Boston.

“Este efeito nos triglicerídeos foi maior do que é possível com os tratamentos atualmente disponíveis”, disse ele ao relatar o estudo de fase IIb na reunião anual do American College of Cardiology (ACC).

Em um ensaio de fase III em pacientes com síndrome2 da quilomicronemia familiar, a dose mais elevada reduziu os triglicerídeos em 43,5 pontos percentuais mais do que o placebo4, embora a dose mais baixa tenha sido ineficaz. Um desfecho secundário mostrou uma redução na pancreatite6 para os grupos de olezarsen agrupados em comparação com o placebo4, com uma razão de taxa média de 0,12 na semana 53.

Não surgiram grandes preocupações de segurança em nenhum dos ensaios, ambos publicados simultaneamente no The New England Journal of Medicine.

Olezarsen é um oligonucleotídeo anti-sentido, ou antisense1, direcionado ao RNA mensageiro da apolipoproteína C-III (APOC3), que impede que as lipoproteínas ricas em triglicerídeos se liguem aos receptores no fígado7 para eliminação, resultando em altos níveis circulantes de triglicerídeos, observou Gerald F. Watts, MD, PhD, do Royal Perth Hospital e da University of Western Australia em Perth, Austrália.

“Olezarsen é essencialmente semelhante à volanesorsena, um oligonucleotídeo antisense1 de segunda geração”, escreveu ele em um editorial que acompanhou a publicação dos estudos, explicando a ciência. No entanto, uma diferença importante é a conjugação do olezarsen a um fator que o direciona para o fígado7, o que “aumenta marcadamente a eficiência e a segurança do olezarsen em comparação com a volanesorsena, permitindo o uso de uma dose, um volume de injeção8 e uma frequência de administração mais baixos. O direcionamento específico do fígado7 também diminui as chances de efeitos fora do alvo.”

Leia sobre "Doenças cardiovasculares9", "Entendendo o colesterol10 do organismo" e "Níveis de triglicérides11 elevados - o que fazer".

A debatedora do estudo na reunião do ACC, Neha Pagidipati, MD, da Duke University em Durham, Carolina do Norte, observou a necessidade clínica não atendida desses pacientes.

“Como alguém que cuida de pacientes em uma clínica voltada ao tratamento de lipídeos, esta é uma das populações de pacientes mais difíceis que temos de cuidar”, disse ela em entrevista coletiva. “Eles apresentam um risco muito alto e há muito pouco com o que possamos tratá-los. E, portanto, ver dois ensaios clínicos12 abordando esta população de pacientes esta manhã foi algo muito bem-vindo”.

Watts concordou que “as terapias atuais para níveis gravemente elevados de triglicerídeos são ineficazes, com um risco contínuo de pancreatite6 aguda com risco de vida, uma lacuna que provavelmente será preenchida pelo olezarsen, que recentemente recebeu a designação acelerada pela Food and Drug Administration para o tratamento da síndrome2 da quilomicronemia familiar.”

No entanto, alguns médicos questionaram os resultados estudados.

“Com relação ao risco de pancreatite6 aguda, é a redução dos triglicerídeos que parece ser o que realmente pode ajudar esses pacientes”, disse o debatedor do estudo da sessão do ACC, Daniel Soffer, MD, presidente da National Lipid Association. Mas para o risco de doença cardiovascular aterosclerótica (DCVA), “não é o nível de triglicerídeos, é o colesterol10 não-HDL13 e o nível de ApoB”. Esse deveria ter sido o desfecho primário no estudo de hipertrigliceridemia moderada, sugeriu ele.

Para os pacientes moderados, Dave Dixon, da Virginia Commonwealth University em Richmond, concordou que a redução dos triglicerídeos não funcionou como um mecanismo para reduzir o risco cardiovascular em ensaios clínicos12.

“Mesmo se você olhar para o ensaio REDUCE-IT com etil icosapente (Vascepa), o benefício não estava necessariamente relacionado à redução de triglicerídeos”, disse ele. “Mas eu acho que há um potencial maior de que esses medicamentos possam realmente reduzir ainda mais a ApoB, o que pode então se traduzir em alguma redução no risco”.

Todos concordaram que os dados sobre resultados cardiovasculares serão fundamentais. Bergmark apontou para uma “grande quantidade de dados futuros” do ensaio Essence-TIMI 73b em pacientes com hipertrigliceridemia moderada, que também tem um sub-estudo de angiotomografia coronária para procurar regressão aterosclerótica, bem como dois ensaios CORE-TIMI 73 na população com hipertrigliceridemia grave com extensão aberta.

Embora Watts tenha notado vantagens potenciais de um injetável como o olezarsen por ser “mais potente e de ação mais prolongada do que os agentes orais, abordando questões de adesão ao tratamento”, ele acrescentou que “a implementação robusta exigirá demonstração de eficácia e segurança a longo prazo, uma relação custo-benefício favorável e acesso irrestrito à terapia.”

Confira a seguir os resumos dos artigos publicados.

Olezarsen para hipertrigliceridemia em pacientes com alto risco cardiovascular

A redução dos níveis de triglicerídeos e lipoproteínas ricas em triglicerídeos continua sendo uma necessidade clínica não atendida. Olezarsen é um oligonucleotídeo antisense1 direcionado ao RNA mensageiro da apolipoproteína C-III (APOC3), um alvo geneticamente validado para redução de triglicerídeos.

Neste estudo de fase 2b, randomizado14 e controlado, designou-se adultos com hipertrigliceridemia moderada (nível de triglicerídeos, 150 a 499 mg por decilitro) e risco cardiovascular elevado ou com hipertrigliceridemia grave (nível de triglicerídeos, ≥500 mg por decilitro) em uma proporção de 1:1 para uma coorte5 de 50 mg ou 80 mg. Os pacientes foram então designados em uma proporção de 3:1 para receber olezarsen subcutâneo15 mensal ou placebo4 correspondente dentro de cada coorte5.

O desfecho primário foi a alteração percentual no nível de triglicerídeos desde o início até 6 meses, relatada como a diferença entre cada grupo de olezarsen e placebo4. Os principais desfechos secundários foram alterações nos níveis de APOC3, apolipoproteína B, colesterol10 não-HDL13 e colesterol10 LDL16.

Um total de 154 pacientes foram submetidos à randomização em 24 locais na América do Norte. A idade média dos pacientes foi de 62 anos e o nível médio de triglicerídeos foi de 241,5 mg por decilitro.

As doses de 50 mg e 80 mg de olezarsen reduziram os níveis de triglicerídeos em 49,3 pontos percentuais e 53,1 pontos percentuais, respectivamente, em comparação com o placebo4 (P <0,001 para ambas as comparações).

Em comparação com o placebo4, cada dose de olezarsen também reduziu significativamente os níveis de APOC3, apolipoproteína B e colesterol10 não-HDL13, sem alteração significativa no nível de colesterol10 LDL16.

Os riscos de eventos adversos e eventos adversos graves foram semelhantes nos três grupos. Anormalidades hepáticas17, renais ou plaquetárias clinicamente significativas foram incomuns, com riscos semelhantes nos três grupos.

O estudo concluiu que, em pacientes com hipertrigliceridemia predominantemente moderada e risco cardiovascular elevado, o olezarsen reduziu significativamente os níveis de triglicerídeos, apolipoproteína B e colesterol10 não-HDL13, sem grandes preocupações de segurança identificadas.

Veja também sobre "Colesterol10 Alto", "Pancreatite6" e "Aterosclerose18".

Olezarsen, pancreatite6 aguda e síndrome2 da quilomicronemia familiar

A síndrome2 da quilomicronemia familiar é uma doença genética associada à hipertrigliceridemia grave e à pancreatite6 aguda grave. Olezarsen reduz o nível plasmático de triglicerídeos, reduzindo a síntese hepática19 da apolipoproteína C-III.

Em um estudo de fase 3, duplo-cego, controlado por placebo4, designou-se aleatoriamente pacientes com síndrome2 da quilomicronemia familiar geneticamente identificada para receber olezarsen na dose de 80 mg ou 50 mg ou placebo4 por via subcutânea3 a cada 4 semanas durante 49 semanas.

Houve dois desfechos primários: a diferença entre o grupo de 80 mg de olezarsen e o grupo placebo4 na alteração percentual no nível de triglicerídeos em jejum desde o início até 6 meses, e (a ser avaliado se o primeiro foi significativo) a diferença entre o grupo olezarsen 50 mg e grupo placebo4.

Os desfechos secundários incluíram a alteração percentual média em relação ao valor basal no nível de apolipoproteína C-III e um episódio de pancreatite6 aguda julgado independentemente.

Um total de 66 pacientes foram submetidos à randomização; 22 foram designados para o grupo de 80 mg de olezarsen, 21 para o grupo de 50 mg de olezarsen e 23 para o grupo de placebo4. No início do estudo, o nível médio (± DP) de triglicerídeos entre os pacientes era de 2.630 ± 1.315 mg por decilitro, e 71% tinham histórico de pancreatite6 aguda nos últimos 10 anos.

Os níveis de triglicerídeos em 6 meses foram significativamente reduzidos com a dose de 80 mg de olezarsen em comparação com o placebo4 (-43,5 pontos percentuais; intervalo de confiança [IC] de 95%, -69,1 a -17,9; P <0,001), mas não com a dose de 50 mg (-22,4 pontos percentuais; IC 95%, -47,2 a 2,5; P = 0,08).

A diferença na alteração percentual média no nível de apolipoproteína C-III desde o início até 6 meses no grupo de 80 mg em comparação com o grupo placebo4 foi de -73,7 pontos percentuais (IC 95%, -94,6 a -52,8) e entre o grupo de 50 mg em comparação com o grupo placebo4 foi de -65,5 pontos percentuais (IC 95%, -82,6 a -48,3).

Às 53 semanas, ocorreram 11 episódios de pancreatite6 aguda no grupo placebo4 e 1 episódio ocorreu em cada grupo olezarsen (razão de taxa [grupos de olezarsen agrupados vs. placebo4], 0,12; IC 95%, 0,02 a 0,66).

Eventos adversos de gravidade moderada que foram considerados por um investigador do estudo no local como relacionados ao medicamento experimental ou ao placebo4 ocorreram em 4 pacientes no grupo de 80 mg de olezarsen.

O estudo concluiu que, em pacientes com síndrome2 da quilomicronemia familiar, o olezarsen pode representar uma nova terapia para reduzir os níveis plasmáticos de triglicerídeos.

 

Fontes:
Estudo 1: The New England Journal of Medicine, Vol. 390, Nº 19, em maio de 2024.
Estudo 2: The New England Journal of Medicine, Vol. 390, Nº 19, em maio de 2024.
MedPage Today, notícia publicada em 08 de abril de 2024.

 

NEWS.MED.BR, 2024. Medicamento antisense Olezarsen reduziu consideravelmente os triglicerídeos elevados. Disponível em: <https://www.news.med.br/p/medical-journal/1470002/medicamento-antisense-olezarsen-reduziu-consideravelmente-os-triglicerideos-elevados.htm>. Acesso em: 18 jul. 2024.

Complementos

1 Antisense: Antisense refere-se a sequências curtas de DNA e RNA denominadas oligonucleotídeos, os quais são projetados para serem complementos de uma sequência genética específica. Ao ligarem-se à sequência genética, vão alterar a expressão do gene à qual pertence esta sequência.
2 Síndrome: Conjunto de sinais e sintomas que se encontram associados a uma entidade conhecida ou não.
3 Subcutânea: Feita ou situada sob a pele; hipodérmica.
4 Placebo: Preparação neutra quanto a efeitos farmacológicos, ministrada em substituição a um medicamento, com a finalidade de suscitar ou controlar as reações, geralmente de natureza psicológica, que acompanham tal procedimento terapêutico.
5 Coorte: Grupo de indivíduos que têm algo em comum ao serem reunidos e que são observados por um determinado período de tempo para que se possa avaliar o que ocorre com eles. É importante que todos os indivíduos sejam observados por todo o período de seguimento, já que informações de uma coorte incompleta podem distorcer o verdadeiro estado das coisas. Por outro lado, o período de tempo em que os indivíduos serão observados deve ser significativo na história natural da doença em questão, para que haja tempo suficiente do risco se manifestar.
6 Pancreatite: Inflamação do pâncreas. A pancreatite aguda pode ser produzida por cálculos biliares, alcoolismo, drogas, etc. Pode ser uma doença grave e fatal. Os primeiros sintomas consistem em dor abdominal, vômitos e distensão abdominal.
7 Fígado: Órgão que transforma alimento em energia, remove álcool e toxinas do sangue e fabrica bile. A bile, produzida pelo fígado, é importante na digestão, especialmente das gorduras. Após secretada pelas células hepáticas ela é recolhida por canalículos progressivamente maiores que a levam para dois canais que se juntam na saída do fígado e a conduzem intermitentemente até o duodeno, que é a primeira porção do intestino delgado. Com esse canal biliar comum, chamado ducto hepático, comunica-se a vesícula biliar através de um canal sinuoso, chamado ducto cístico. Quando recebe esse canal de drenagem da vesícula biliar, o canal hepático comum muda de nome para colédoco. Este, ao entrar na parede do duodeno, tem um músculo circular, designado esfíncter de Oddi, que controla o seu esvaziamento para o intestino.
8 Injeção: Infiltração de medicação ou nutrientes líquidos no corpo através de uma agulha e seringa.
9 Doenças cardiovasculares: Doença do coração e vasos sangüíneos (artérias, veias e capilares).
10 Colesterol: Tipo de gordura produzida pelo fígado e encontrada no sangue, músculos, fígado e outros tecidos. O colesterol é usado pelo corpo para a produção de hormônios esteróides (testosterona, estrógeno, cortisol e progesterona). O excesso de colesterol pode causar depósito de gordura nos vasos sangüíneos. Seus componentes são: HDL-Colesterol: tem efeito protetor para as artérias, é considerado o bom colesterol. LDL-Colesterol: relacionado às doenças cardiovasculares, é o mau colesterol. VLDL-Colesterol: representa os triglicérides (um quinto destes).
11 Triglicérides: A principal maneira de armazenar os lipídeos no tecido adiposo é sob a forma de triglicérides. São também os tipos de lipídeos mais abundantes na alimentação. Podem ser definidos como compostos formados pela união de três ácidos graxos com glicerol. Os triglicérides sólidos em temperatura ambiente são conhecidos como gorduras, enquanto os líquidos são os óleos. As gorduras geralmente possuem uma alta proporção de ácidos graxos saturados de cadeia longa, já os óleos normalmente contêm mais ácidos graxos insaturados de cadeia curta.
12 Ensaios clínicos: Há três fases diferentes em um ensaio clínico. A Fase 1 é o primeiro teste de um tratamento em seres humanos para determinar se ele é seguro. A Fase 2 concentra-se em saber se um tratamento é eficaz. E a Fase 3 é o teste final antes da aprovação para determinar se o tratamento tem vantagens sobre os tratamentos padrões disponíveis.
13 HDL: Abreviatura utilizada para denominar um tipo de proteína encarregada de transportar o colesterol sanguíneo, que se relaciona com menor risco cardiovascular. Também é conhecido como “Bom Colesterol”. Seus valores normais são de 35-50mg/dl.
14 Randomizado: Ensaios clínicos comparativos randomizados são considerados o melhor delineamento experimental para avaliar questões relacionadas a tratamento e prevenção. Classicamente, são definidos como experimentos médicos projetados para determinar qual de duas ou mais intervenções é a mais eficaz mediante a alocação aleatória, isto é, randomizada, dos pacientes aos diferentes grupos de estudo. Em geral, um dos grupos é considerado controle – o que algumas vezes pode ser ausência de tratamento, placebo, ou mais frequentemente, um tratamento de eficácia reconhecida. Recursos estatísticos são disponíveis para validar conclusões e maximizar a chance de identificar o melhor tratamento. Esses modelos são chamados de estudos de superioridade, cujo objetivo é determinar se um tratamento em investigação é superior ao agente comparativo.
15 Subcutâneo: Feito ou situado sob a pele. Hipodérmico.
16 LDL: Lipoproteína de baixa densidade, encarregada de transportar colesterol através do sangue. Devido à sua tendência em depositar o colesterol nas paredes arteriais e a produzir aterosclerose, tem sido denominada “mau colesterol“.
17 Hepáticas: Relativas a ou que forma, constitui ou faz parte do fígado.
18 Aterosclerose: Tipo de arteriosclerose caracterizado pela formação de placas de ateroma sobre a parede das artérias.
19 Hepática: Relativa a ou que forma, constitui ou faz parte do fígado.
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