Uso prolongado de progestágenos foi associado a um risco aumentado de meningioma intracraniano

Os medicamentos hormonais progestágenos são amplamente utilizados para tratamento de endometriose¹ e síndrome² dos ovários³ policísticos. Agora, um estudo publicado no The British Medical Journal associou seu uso prolongado ao aumento do risco de um tipo de tumor⁴ cerebral.

Os meningiomas representam 40% dos tumores primários do sistema nervoso central⁵. A incidência⁶ de meningioma nos Estados Unidos é de 9,5 por 100.000 pessoas-ano. Os meningiomas são, em sua maioria, tumores histologicamente benignos de crescimento lento, mas podem, no entanto, comprimir o tecido⁷ cerebral adjacente e, portanto, os pacientes podem necessitar de descompressão⁸ cirúrgica.

A incidência⁶ de meningiomas aumenta com a idade, aumentando acentuadamente após os 65 anos. Por outro lado, os meningiomas são raros antes dos 35 anos de idade. Outros fatores de risco reconhecidos para o meningioma são o sexo feminino, a exposição intracraniana à radiação ionizante, a neurofibromatose tipo 22 e, como demonstrado apenas recentemente, o uso prolongado (≥ um ano) de doses elevadas de três progestágenos potentes: acetato de ciproterona, acetato de clormadinona e acetato de nomegestrol.

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A ligação entre os hormônios sexuais femininos, em particular a progesterona, e o meningioma intracraniano é biologicamente plausível. Os receptores de progesterona estão presentes em mais de 60% dos meningiomas e observou-se que o volume desses tumores aumenta durante a gravidez⁹ e diminui no pós-parto.

Contudo, a gravidez⁹ anterior não parece ser um fator de risco¹⁰ inequívoco para meningioma. Estudos também mostraram uma ligação, embora fraca, entre câncer¹¹ de mama¹² e meningiomas.

Nenhuma associação significativa entre hormônios femininos exógenos e risco de meningioma foi demonstrada até o momento para contraceptivos hormonais (combinados ou pílulas apenas com progestagênio). Além disso, os dados sobre o tratamento de reposição hormonal para a menopausa¹³ são contraditórios. Vários estudos demonstraram um ligeiro excesso de risco de meningioma associado ao uso de tratamento de reposição hormonal para a menopausa¹³, enquanto outros não relataram efeitos deletérios dessas moléculas.

Por outro lado, o risco excessivo de meningioma observado com o uso de altas doses de acetato de ciproterona entre mulheres cis, homens e mulheres trans demonstrou ser muito alto e um pouco menor, mas ainda substancial, para o acetato de clormadinona e o acetato de nomegestrol. A descontinuação de cada um destes três progestágenos geralmente leva a uma redução no volume do meningioma, o que evita a necessidade de cirurgia e o risco associado de complicações para a maioria dos pacientes.

Ainda não se sabe se outros progestágenos além destes três progestágenos orais em doses elevadas, têm um efeito semelhante, dependendo da sua via de administração.

Esse estudo, portanto, teve como objetivo avaliar o risco na vida real de meningioma intracraniano associado ao uso de progestágenos de uma extensa lista com diferentes vias de administração (oral, percutânea, intravaginal, intramuscular e intrauterina).

Foi realizado um estudo caso-controle nacional na França, utilizando informações do Sistema Nacional de Dados de Saúde¹⁴ francês (Système National des Données de Santé).

De um total de 108.366 mulheres, 18.061 mulheres residentes na França que foram submetidas a cirurgia intracraniana para meningioma entre 1º de janeiro de 2009 e 31 de dezembro de 2018 (períodos de inclusão restritos para sistemas intrauterinos) foram consideradas no grupo de casos. Cada caso foi pareado com cinco controles por ano de nascimento e área de residência (90.305 controles).

Foram utilizados progestágenos selecionados: progesterona, hidroxiprogesterona, didrogesterona, medrogestona, acetato de medroxiprogesterona, promegestona, dienogeste e levonorgestrel intrauterino. Para cada progestágeno, o uso foi definido por pelo menos uma dispensação no ano anterior à data do índice (dentro de três anos para sistemas intrauterinos de levonorgestrel 13,5 mg e cinco anos para sistemas intrauterinos de 52 mg).

A regressão logística condicional foi utilizada para calcular a razão de chances para cada associação entre meningioma e progestágeno.

A média de idade foi de 57,6 anos (desvio padrão 12,8). As análises mostraram risco excessivo de meningioma com o uso de medrogestona (42 casos expostos/18.061 casos [0,2%] vs 79 controles expostos/90.305 controles [0,1%], razão de chances 3,49 [intervalo de confiança de 95% 2,38 a 5,10]), acetato de medroxiprogesterona (injetável, 9/18.061 [0,05%] vs 11/90.305 [0,01%], 5,55 [2,27 a 13,56]) e promegestona (83/18.061 [0,5%] vs 225/90.305 [0,2%], 2,39 [1,85 a 3,09]).

Este risco excessivo foi impulsionado pelo uso prolongado (≥ um ano). Os resultados não mostraram risco excessivo de meningioma intracraniano para progesterona, didrogesterona ou sistemas intrauterinos de levonorgestrel. Não foi possível tirar conclusões em relação ao dienogeste ou à hidroxiprogesterona devido ao pequeno número de indivíduos que receberam estes medicamentos.

Um risco altamente aumentado de meningioma foi observado para acetato de ciproterona (891/18.061 [4,9%] vs 256/90.305 [0,3%], razão de chances 19,21 [intervalo de confiança de 95% 16,61 a 22,22]), acetato de nomegestrol (925/18.061 [5,1%[ vs 1.121/90.305 [1,2%], 4,93 [4,50 a 5,41]) e acetato de clormadinona (628/18.061 [3,5%] vs 946/90.305 [1,0%], 3,87 [3,48 a 4,30]), que foram utilizados como controles positivos para uso.

Descobriu-se que o uso prolongado de medrogestona, acetato de medroxiprogesterona e promegestona aumenta o risco de meningioma intracraniano. O risco aumentado associado ao uso de acetato de medroxiprogesterona injetável, um contraceptivo amplamente utilizado, e a segurança dos sistemas intrauterinos de levonorgestrel são novas descobertas importantes.

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Fonte: The British Medical Journal, publicação em 27 de março de 2024.