Estudo descobre proteína que os tumores manipulam para escapar da detecção imunológica
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A imunoterapia bem-sucedida para o câncer1 envolve a ativação das próprias células2 T de uma pessoa para identificar proteínas3 reveladoras chamadas antígenos4 na superfície de um tumor5 e atacá-lo. Mas alguns tumores têm um truque: escondem-se do sistema imunológico6, impedindo que seus antígenos4 sejam exibidos.
Uma equipe liderada por pesquisadores da Harvard Medical School no Boston Children’s Hospital descobriu agora uma maneira de contornar essa defesa em camundongos.
As descobertas sugerem uma estratégia para o desenvolvimento de tratamentos complementares que tornem as imunoterapias contra o câncer1 mais eficazes.
A chave está em uma proteína chamada prosaposina, relatou a equipe no artigo publicado na revista Science.
Leia sobre "Conhecendo o sistema imunológico6" e "Imunoterapia".
O tecido7 tumoral contém uma grande porcentagem de células2 mortas que liberam pequenas cápsulas, ou vesículas8, contendo os antígenos4 tumorais. As células2 imunológicas chamadas células dendríticas9 absorvem essas vesículas8, processam os antígenos4 e brotam pedaços dos antígenos4 em sua superfície, o que ensina as células2 T a reconhecer e atacar os antígenos4.
Os pesquisadores descobriram que sem a prosaposina, as células dendríticas9 não conseguem quebrar as vesículas8 e apresentar os antígenos4 tumorais ao sistema imunológico6 como uma ferramenta de ensino.
Especificamente, as células dendríticas9 precisam de proteínas3 chamadas saposinas, que se formam a partir da prosaposina, descobriu a equipe.
“Descobrimos que as saposinas são necessárias para digerir essas vesículas8 e liberar o antígeno10 tumoral para exibição ao sistema imunológico6”, explicou o autor sênior11 Florian Winau, professor associado de pediatria da HMS no Programa de Medicina Celular e Molecular do Boston Children’s.
Winau e colegas descobriram que os tumores escondem os seus antígenos4 do sistema imunológico6 carregando a prosaposina com cadeias de moléculas de açúcar12. Isso faz com que as células dendríticas9 secretem a prosaposina, esgotando seu suprimento de saposinas. As células2 então não conseguem digerir as vesículas8 e liberar os antígenos4 tumorais que estão em seu interior.
O próximo passo da equipe foi tentar adicionar a prosaposina de volta.
Em um modelo de camundongo com câncer1 de pele13 melanoma14, a equipe administrou uma injeção15 intravenosa de prosaposina acoplada a um anticorpo16 que localiza as células dendríticas9 e se dirige a elas.
O tratamento permitiu que o sistema imunológico6 dos animais detectasse novamente os antígenos4 tumorais e ativasse as células2 T.
Quando os pesquisadores combinaram a prosaposina com medicamentos inibidores do checkpoint imunológico, observaram uma redução no crescimento do tumor5.
Mais estudos são necessários para confirmar se o tratamento à base de prosaposina funcionaria em humanos.
Winau e colegas solicitaram uma patente para a tecnologia. Trabalhando com um parceiro industrial, eles desenvolveram um sistema direcionado para fornecer prosaposina e esperam desenvolver um medicamento candidato para ser testado em ensaios clínicos17 em humanos.
Em um projeto separado, eles estão trabalhando num teste de diagnóstico18 que detectaria prosaposina revestida de açúcar12 no sangue19 humano. O objetivo é indicar quando a apresentação do antígeno10 tumoral de uma pessoa está prejudicada e o tumor5 está escapando do ataque imunológico, merecendo uma mudança de tratamento.
No artigo publicado, os pesquisadores descrevem como a hiperglicosilação da prosaposina nas células dendríticas9 tumorais impulsiona o escape imunológico.
Eles relatam que os cânceres desenvolvem mecanismos para evitar a detecção e subsequente morte pelo sistema imunológico6. Uma dessas estratégias envolve a supressão da apresentação de antígenos4 associados aos tumores.
Neste trabalho, mostrou-se que a prosaposina (pSAP) impulsiona a imunidade20 tumoral mediada por células2 T CD8 e que sua hiperglicosilação em células dendríticas9 (CDs) tumorais leva ao escape imunológico do câncer1.
Descobriu-se que a pSAP lisossômica e seus cognatos de saposina única mediaram a desintegração de corpos apoptóticos derivados de células2 tumorais para facilitar a apresentação do antígeno10 associado à membrana e a ativação de células2 T.
No microambiente tumoral, o fator de crescimento transformador – β (TGF-β) induziu a hiperglicosilação da pSAP e sua subsequente secreção, o que acabou causando a depleção21 das saposinas lisossomais.
A hiperglicosilação da pSAP também foi observada em CDs associadas a tumores de pacientes com melanoma14, e a reconstituição com pSAP resgatou a ativação de células2 T infiltrantes de tumor5. O direcionamento de CDs com pSAP recombinante desencadeou proteção tumoral e melhorou a terapia de checkpoint imunológico.
Esses estudos demonstram uma função crítica da pSAP na imunidade20 tumoral e podem apoiar o seu papel na imunoterapia.
Veja também sobre "Câncer1 - informações importantes" e "Antígenos4 e anticorpos22 - o que são".
Fontes:
Science, Vol. 383, Nº 6679, em 11 de janeiro de 2024.
Harvard Medical School, notícia publicada em 22 de fevereiro de 2024.
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