Um novo tipo de antibiótico tem como alvo uma bactéria resistente a medicamentos

Um medicamento recém-descoberto tratou infecções¹ em ratos causadas por uma cepa² de bactéria³ resistente à maioria dos antibióticos disponíveis. O medicamento destrói a membrana externa dessas bactérias e atualmente está sendo testado quanto à segurança em humanos.

A resistência aos antibióticos é uma grande ameaça à saúde⁴ global. Em 2019, matou cerca de 1,3 milhão de pessoas em todo o mundo e contribuiu para quase 4 milhões de mortes adicionais. Particularmente preocupantes são as doenças causadas por bactérias “Gram-negativas”, porque estes micróbios estão envoltos em membranas internas e externas que são difíceis de atravessar para a maioria dos antibióticos.

Uma bactéria³ Gram-negativa resistente a antibióticos chamada Acinetobacter baumannii resistente aos carbapenêmicos (CRAB), que a Organização Mundial da Saúde⁴ classifica como um patógeno crítico de prioridade 1, é especialmente difícil de tratar.

As opções de tratamento para infecções¹ por CRAB continuam a diminuir à medida que as taxas de mortalidade⁵ aumentam, com algumas taxas de mortalidade⁵ estimadas atingindo aproximadamente 50% para infecções¹ invasivas.

Em dois novos estudos, publicados na revista Nature, os pesquisadores relatam progressos no esforço para desenvolver tratamentos muito necessários.

No primeiro estudo, é relatado o desenvolvimento da nova classe de antibióticos visando o transportador de lipopolissacarídeos.

Os pesquisadores contextualizam que a Acinetobacter baumannii resistente a carbapenêmicos (CRAB) emergiu como um importante patógeno global com opções de tratamento limitadas. Nenhuma nova classe química de antibiótico com atividade contra A. baumannii chegou aos pacientes há mais de 50 anos.

Neste estudo relata-se a identificação e otimização de antibióticos de peptídios macrocíclicos (PMC) amarrados com potente atividade antibacteriana contra CRAB. O mecanismo de ação dessa classe de moléculas envolve o bloqueio do transporte do lipopolissacarídeo bacteriano da membrana interna até seu destino na membrana externa, por meio da inibição do complexo LptB2FGC.

Um candidato clínico derivado da classe de PMC, zosurabalpin (RG6006), trata eficazmente isolados contemporâneos de CRAB altamente resistentes a medicamentos, tanto in vitro quanto em modelos de infecção⁶ em camundongos, superando os mecanismos existentes de resistência a antibióticos.

Esta classe química representa um paradigma de tratamento promissor para pacientes⁷ com infecções¹ invasivas devido a CRAB, para os quais as opções de tratamento atuais são inadequadas, e identifica adicionalmente o LptB2FGC como um alvo tratável para o desenvolvimento de medicamentos antimicrobianos.

Leia sobre "Bactérias Gram-positivas e Gram-negativas", "Usos e abusos dos antibióticos" e "Resistência aos antibióticos".

No segundo estudo, é melhor descrito o mecanismo do novo antibiótico, que prende o lipopolissacarídeo em seu transportador intermembranar.

Os pesquisadores relatam que as bactérias Gram-negativas são extraordinariamente difíceis de matar porque a sua membrana citoplasmática é rodeada por uma membrana externa que bloqueia a entrada da maioria dos antibióticos.

A natureza impenetrável da membrana externa é devida à presença de um grande glicolipídeo anfipático denominado lipopolissacarídeo (LPS) em seu folheto externo. A montagem da membrana externa requer o transporte de LPS através de uma ponte proteica que se estende da membrana citoplasmática até a superfície celular.

A manutenção da integridade da membrana externa é essencial para a viabilidade celular bacteriana e a sua ruptura pode aumentar a suscetibilidade a outros antibióticos. Assim, os inibidores das sete proteínas⁸ de transporte de lipopolissacarídeos (tLp) que formam este transportador transenvelope têm sido procurados há muito tempo.

Uma nova classe de antibióticos que tem como alvo a máquina de transporte de LPS em Acinetobacter foi recentemente identificada. Neste estudo, usando abordagens estruturais, bioquímicas e genéticas, mostrou-se que esses antibióticos prendem uma conformação ligada ao substrato do transportador de LPS que paralisa esta máquina.

Os inibidores conseguem isso reconhecendo um local de ligação composto constituído tanto pelo transportador tLp quanto pelo seu substrato de LPS.

Coletivamente, as descobertas identificam um mecanismo incomum de inibição do transporte lipídico, revelam uma conformação do transportador tLp que pode ser atingida por medicamentos e fornecem a base para estender esta classe de antibióticos a outros patógenos Gram-negativos.

Fontes:
Nature, publicação em 03 de janeiro de 2024.
Nature, publicação em 03 de janeiro de 2024.
New Scientist, notícia publicada em 03 de janeiro de 2024.