Medicamentos para HIV se mostram promissores na prevenção de complicações de infecções bacterianas

Infecções¹ bacterianas dentro do corpo podem levar a abscessos² – bolsas de células³ mortas e detritos cercados por células³ imunológicas que alimentam a inflamação⁴. Nessas bolsas, as bactérias se multiplicam, causando mais inflamação⁴ e mais danos aos tecidos circundantes.

Por razões que permanecem pouco compreendidas, em alguns casos a reação imunológica pode espalhar-se por todo o corpo, resultando em danos nos órgãos e falência de órgãos com risco de vida, uma condição conhecida como sepse⁵, que se estima afetar 1,7 milhão de pessoas nos EUA e mais de 440 mil no Brasil todos os anos.

Mas como começam os abscessos² iniciais que desencadeiam esta devastadora cascata imunológica? E por que alguns evoluem para sepse⁵?

Uma pesquisa publicada na revista PNAS lança uma nova luz sobre esta questão e também sugere um possível tratamento.

Utilizando modelos animais, os pesquisadores da Harvard Medical School no Brigham and Women’s Hospital identificaram um mecanismo chave que pode conduzir à formação de abscessos² no fígado⁶ que poderiam culminar em sepse⁵.

Os pesquisadores alertam que a sepse⁵ pode ser o resultado de múltiplos fatores e que outros mecanismos podem estar em jogo. No entanto, dizem que as suas descobertas identificam um gatilho até então desconhecido que poderia ter implicações importantes para o tratamento.

“Nosso trabalho para compreender os mecanismos de formação de abscesso⁷ e sepse⁵ aponta para uma nova maneira de pensar sobre o tratamento e a prevenção de consequências deletérias após infecção⁸ da corrente sanguínea”, disse o primeiro autor Karthik Hullahalli, estudante de ciências médicas da Harvard Griffin GSAS que estuda na HMS e trabalha no laboratório de Matthew Waldor no Brigham and Women's. Waldor é professor de medicina da HMS no Brigham and Women’s e membro afiliado do corpo docente do Departamento de Microbiologia da HMS.

Os pesquisadores dizem que, se replicado em estudos posteriores, tanto em animais maiores como em humanos, o trabalho poderá abrir caminho à utilização de medicamentos existentes de uma forma inovadora para prevenir algumas das complicações mais devastadoras das infecções¹ bacterianas.

Leia sobre "Diferenças entre inflamação⁴ e infecção⁸", "Abscesso⁷: o que é", "Septicemia⁹" e "Sepse⁵ em crianças".

No estudo, os pesquisadores examinaram os fígados de camundongos infectados com Escherichia coli, ou E. coli, uma bactéria¹⁰ comum que infecta muitos animais, incluindo humanos.

Eles descobriram que a formação de abscessos² estava ligada à presença e reativação de retrovírus endógenos (ERVs) dormentes, remanescentes genéticos de vírus¹¹ que se integraram ao genoma dos camundongos após infecções¹ em gerações anteriores.

Os autores levantaram a hipótese de que o material genético produzido pelos vírus¹¹ despertados estimula respostas imunes inflamatórias que, por sua vez, danificam as células³ circundantes e, assim, impulsionam o desenvolvimento de abscessos². Se assim for, supuseram os pesquisadores, a supressão da atividade dos ERVs pode impedir a formação de abscessos².

Para testar esta hipótese, eles trataram camundongos com um cocktail de inibidores da transcriptase reversa – medicamentos antirretrovirais utilizados para reduzir a replicação viral em pessoas infectadas pelo HIV¹². Eles descobriram que uma dose única do medicamento antiviral era suficiente para prevenir a formação de abscessos², se administrada rapidamente após a infecção⁸ bacteriana.

“Nossas descobertas mostram que os medicamentos usados para tratar o HIV¹² podem ser usados para prevenir complicações inflamatórias da sepse⁵ bacteriana em animais”, disse Waldor.

Mais trabalhos são necessários para compreender se e como os medicamentos antirretrovirais podem prevenir complicações como a sepse⁵ bacteriana em diferentes casos, disseram os pesquisadores.

Por exemplo, Hullahalli observou que em camundongos a suscetibilidade ao abscesso⁷ varia de acordo com o sexo e entre os tecidos. Além disso, os pesquisadores observaram que os ERVs desempenham um papel complexo no ciclo de vida do seu hospedeiro.

Os ERVs são ligados e desligados em diferentes momentos da vida de um animal. A maioria dos ERVs geralmente são desativados e entram em dormência¹³. Na verdade, se os ERVs não forem silenciados com sucesso pelo sistema imunológico¹⁴ do hospedeiro, poderão levar a mutações que causam câncer¹⁵ ou à desregulação imunológica que causa doenças autoimunes¹⁶ mais tarde. Mas estes genes do ERV nem sempre são prejudiciais. Em algumas circunstâncias, os ERVs podem desempenhar um papel protetor no combate às infecções¹, estimulando respostas imunológicas defensivas.

“Se esses elementos do genoma são benéficos ou prejudiciais para um indivíduo, provavelmente depende do contexto”, observou Hullahalli. “Mas as descobertas deste estudo sugerem que pode haver um papel para os medicamentos que atualmente consideramos antivirais no tratamento de respostas inflamatórias a infecções¹ bacterianas”.

Confira a seguir o resumo do artigo publicado.

Inibidores da transcriptase reversa previnem a formação de abscesso⁷ hepático durante infecção⁸ da corrente sanguínea por Escherichia coli

A presença de bactérias na corrente sanguínea está associada a resultados clínicos graves. Em camundongos, a inoculação¹⁷ intravenosa de Escherichia coli pode levar à formação de abscessos² macroscópicos no fígado⁶. Os abscessos² são regiões de necrose¹⁸ grave e consistem em milhões de bactérias cercadas por células³ imunológicas inflamatórias.

A suscetibilidade ao abscesso⁷ hepático varia amplamente entre as linhagens de camundongos, mas os fatores do hospedeiro que governam essa variação são desconhecidos.

Neste estudo, traçou-se o perfil dos transcriptomas hepáticos em camundongos com suscetibilidade variada à formação de abscesso⁷ hepático. Descobriu-se que os transcritos de retrovírus endógenos (ERVs) são induzidos de forma robusta no fígado⁶ pela infecção⁸ por E. coli e a expressão de ERV correlaciona-se positivamente com a frequência de formação de abscessos².

Supondo que a transcriptase reversa codificada por ERV possa gerar DNA citoplasmático e aumentar as respostas inflamatórias, testou-se se os inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeos / nucleotídeos (ITRNs) influenciam a formação de abscessos².

Surpreendentemente, uma dose única de ITRN administrada imediatamente após a inoculação¹⁷ de E. coli evitou a formação de abscessos², levando a uma redução concomitante de 100.000 vezes na carga bacteriana. Forneceu-se, portanto, evidências de que os ITRNs inibem a formação de abscessos², prevenindo a necrose¹⁸ tecidual que facilita a replicação bacteriana.

Juntas, essas descobertas sugerem que as transcriptases reversas endógenas conduzem respostas inflamatórias durante a infecção⁸ bacteriana da corrente sanguínea para impulsionar a formação de abscessos². A elevada eficácia dos ITRNs na prevenção da formação de abscessos² sugere que as consequências da transcrição reversa na inflamação⁴ devem ser examinadas mais detalhadamente, particularmente em doenças infecciosas onde a inflamação⁴ conduz a resultados clínicos negativos, como a sepse⁵.

Veja também sobre "Infecção⁸ pelo HIV¹²", "O que são bactérias" e "O que são vírus¹¹".

Fontes:
PNAS, publicação em 16 de janeiro de 2024.
Harvard Medical School, notícia publicada em 18 de janeiro de 2024.