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Medicamentos para HIV se mostram promissores na prevenção de complicações de infecções bacterianas

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Infecções1 bacterianas dentro do corpo podem levar a abscessos2 – bolsas de células3 mortas e detritos cercados por células3 imunológicas que alimentam a inflamação4. Nessas bolsas, as bactérias se multiplicam, causando mais inflamação4 e mais danos aos tecidos circundantes.

Por razões que permanecem pouco compreendidas, em alguns casos a reação imunológica pode espalhar-se por todo o corpo, resultando em danos nos órgãos e falência de órgãos com risco de vida, uma condição conhecida como sepse5, que se estima afetar 1,7 milhão de pessoas nos EUA e mais de 440 mil no Brasil todos os anos.

Mas como começam os abscessos2 iniciais que desencadeiam esta devastadora cascata imunológica? E por que alguns evoluem para sepse5?

Uma pesquisa publicada na revista PNAS lança uma nova luz sobre esta questão e também sugere um possível tratamento.

Utilizando modelos animais, os pesquisadores da Harvard Medical School no Brigham and Women’s Hospital identificaram um mecanismo chave que pode conduzir à formação de abscessos2 no fígado6 que poderiam culminar em sepse5.

Os pesquisadores alertam que a sepse5 pode ser o resultado de múltiplos fatores e que outros mecanismos podem estar em jogo. No entanto, dizem que as suas descobertas identificam um gatilho até então desconhecido que poderia ter implicações importantes para o tratamento.

“Nosso trabalho para compreender os mecanismos de formação de abscesso7 e sepse5 aponta para uma nova maneira de pensar sobre o tratamento e a prevenção de consequências deletérias após infecção8 da corrente sanguínea”, disse o primeiro autor Karthik Hullahalli, estudante de ciências médicas da Harvard Griffin GSAS que estuda na HMS e trabalha no laboratório de Matthew Waldor no Brigham and Women's. Waldor é professor de medicina da HMS no Brigham and Women’s e membro afiliado do corpo docente do Departamento de Microbiologia da HMS.

Os pesquisadores dizem que, se replicado em estudos posteriores, tanto em animais maiores como em humanos, o trabalho poderá abrir caminho à utilização de medicamentos existentes de uma forma inovadora para prevenir algumas das complicações mais devastadoras das infecções1 bacterianas.

Leia sobre "Diferenças entre inflamação4 e infecção8", "Abscesso7: o que é", "Septicemia9" e "Sepse5 em crianças".

No estudo, os pesquisadores examinaram os fígados de camundongos infectados com Escherichia coli, ou E. coli, uma bactéria10 comum que infecta muitos animais, incluindo humanos.

Eles descobriram que a formação de abscessos2 estava ligada à presença e reativação de retrovírus endógenos (ERVs) dormentes, remanescentes genéticos de vírus11 que se integraram ao genoma dos camundongos após infecções1 em gerações anteriores.

Os autores levantaram a hipótese de que o material genético produzido pelos vírus11 despertados estimula respostas imunes inflamatórias que, por sua vez, danificam as células3 circundantes e, assim, impulsionam o desenvolvimento de abscessos2. Se assim for, supuseram os pesquisadores, a supressão da atividade dos ERVs pode impedir a formação de abscessos2.

Para testar esta hipótese, eles trataram camundongos com um cocktail de inibidores da transcriptase reversa – medicamentos antirretrovirais utilizados para reduzir a replicação viral em pessoas infectadas pelo HIV12. Eles descobriram que uma dose única do medicamento antiviral era suficiente para prevenir a formação de abscessos2, se administrada rapidamente após a infecção8 bacteriana.

“Nossas descobertas mostram que os medicamentos usados para tratar o HIV12 podem ser usados para prevenir complicações inflamatórias da sepse5 bacteriana em animais”, disse Waldor.

Mais trabalhos são necessários para compreender se e como os medicamentos antirretrovirais podem prevenir complicações como a sepse5 bacteriana em diferentes casos, disseram os pesquisadores.

Por exemplo, Hullahalli observou que em camundongos a suscetibilidade ao abscesso7 varia de acordo com o sexo e entre os tecidos. Além disso, os pesquisadores observaram que os ERVs desempenham um papel complexo no ciclo de vida do seu hospedeiro.

Os ERVs são ligados e desligados em diferentes momentos da vida de um animal. A maioria dos ERVs geralmente são desativados e entram em dormência13. Na verdade, se os ERVs não forem silenciados com sucesso pelo sistema imunológico14 do hospedeiro, poderão levar a mutações que causam câncer15 ou à desregulação imunológica que causa doenças autoimunes16 mais tarde. Mas estes genes do ERV nem sempre são prejudiciais. Em algumas circunstâncias, os ERVs podem desempenhar um papel protetor no combate às infecções1, estimulando respostas imunológicas defensivas.

“Se esses elementos do genoma são benéficos ou prejudiciais para um indivíduo, provavelmente depende do contexto”, observou Hullahalli. “Mas as descobertas deste estudo sugerem que pode haver um papel para os medicamentos que atualmente consideramos antivirais no tratamento de respostas inflamatórias a infecções1 bacterianas”.

Confira a seguir o resumo do artigo publicado.

Inibidores da transcriptase reversa previnem a formação de abscesso7 hepático durante infecção8 da corrente sanguínea por Escherichia coli

A presença de bactérias na corrente sanguínea está associada a resultados clínicos graves. Em camundongos, a inoculação17 intravenosa de Escherichia coli pode levar à formação de abscessos2 macroscópicos no fígado6. Os abscessos2 são regiões de necrose18 grave e consistem em milhões de bactérias cercadas por células3 imunológicas inflamatórias.

A suscetibilidade ao abscesso7 hepático varia amplamente entre as linhagens de camundongos, mas os fatores do hospedeiro que governam essa variação são desconhecidos.

Neste estudo, traçou-se o perfil dos transcriptomas hepáticos em camundongos com suscetibilidade variada à formação de abscesso7 hepático. Descobriu-se que os transcritos de retrovírus endógenos (ERVs) são induzidos de forma robusta no fígado6 pela infecção8 por E. coli e a expressão de ERV correlaciona-se positivamente com a frequência de formação de abscessos2.

Supondo que a transcriptase reversa codificada por ERV possa gerar DNA citoplasmático e aumentar as respostas inflamatórias, testou-se se os inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeos / nucleotídeos (ITRNs) influenciam a formação de abscessos2.

Surpreendentemente, uma dose única de ITRN administrada imediatamente após a inoculação17 de E. coli evitou a formação de abscessos2, levando a uma redução concomitante de 100.000 vezes na carga bacteriana. Forneceu-se, portanto, evidências de que os ITRNs inibem a formação de abscessos2, prevenindo a necrose18 tecidual que facilita a replicação bacteriana.

Juntas, essas descobertas sugerem que as transcriptases reversas endógenas conduzem respostas inflamatórias durante a infecção8 bacteriana da corrente sanguínea para impulsionar a formação de abscessos2. A elevada eficácia dos ITRNs na prevenção da formação de abscessos2 sugere que as consequências da transcrição reversa na inflamação4 devem ser examinadas mais detalhadamente, particularmente em doenças infecciosas onde a inflamação4 conduz a resultados clínicos negativos, como a sepse5.

Veja também sobre "Infecção8 pelo HIV12", "O que são bactérias" e "O que são vírus11".

 

Fontes:
PNAS, publicação em 16 de janeiro de 2024.
Harvard Medical School, notícia publicada em 18 de janeiro de 2024.

 

NEWS.MED.BR, 2024. Medicamentos para HIV se mostram promissores na prevenção de complicações de infecções bacterianas. Disponível em: <https://www.news.med.br/p/medical-journal/1464757/medicamentos-para-hiv-se-mostram-promissores-na-prevencao-de-complicacoes-de-infeccoes-bacterianas.htm>. Acesso em: 28 fev. 2024.

Complementos

1 Infecções: Doença produzida pela invasão de um germe (bactéria, vírus, fungo, etc.) em um organismo superior. Como conseqüência da mesma podem ser produzidas alterações na estrutura ou funcionamento dos tecidos comprometidos, ocasionando febre, queda do estado geral, e inúmeros sintomas que dependem do tipo de germe e da reação imunológica perante o mesmo.
2 Abscessos: Acumulação de pus em uma cavidade formada acidentalmente nos tecidos orgânicos, ou mesmo em órgão cavitário, em consequência de inflamação seguida de infecção.
3 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
4 Inflamação: Conjunto de processos que se desenvolvem em um tecido em resposta a uma agressão externa. Incluem fenômenos vasculares como vasodilatação, edema, desencadeamento da resposta imunológica, ativação do sistema de coagulação, etc.Quando se produz em um tecido superficial (pele, tecido celular subcutâneo) pode apresentar tumefação, aumento da temperatura local, coloração avermelhada e dor (tétrade de Celso, o cientista que primeiro descreveu as características clínicas da inflamação).
5 Sepse: Infecção produzida por um germe capaz de provocar uma resposta inflamatória em todo o organismo. Os sintomas associados a sepse são febre, hipotermia, taquicardia, taquipnéia e elevação na contagem de glóbulos brancos. Pode levar à morte, se não tratada a tempo e corretamente.
6 Fígado: Órgão que transforma alimento em energia, remove álcool e toxinas do sangue e fabrica bile. A bile, produzida pelo fígado, é importante na digestão, especialmente das gorduras. Após secretada pelas células hepáticas ela é recolhida por canalículos progressivamente maiores que a levam para dois canais que se juntam na saída do fígado e a conduzem intermitentemente até o duodeno, que é a primeira porção do intestino delgado. Com esse canal biliar comum, chamado ducto hepático, comunica-se a vesícula biliar através de um canal sinuoso, chamado ducto cístico. Quando recebe esse canal de drenagem da vesícula biliar, o canal hepático comum muda de nome para colédoco. Este, ao entrar na parede do duodeno, tem um músculo circular, designado esfíncter de Oddi, que controla o seu esvaziamento para o intestino.
7 Abscesso: Acumulação de pus em uma cavidade formada acidentalmente nos tecidos orgânicos, ou mesmo em órgão cavitário, em consequência de inflamação seguida de infecção.
8 Infecção: Doença produzida pela invasão de um germe (bactéria, vírus, fungo, etc.) em um organismo superior. Como conseqüência da mesma podem ser produzidas alterações na estrutura ou funcionamento dos tecidos comprometidos, ocasionando febre, queda do estado geral, e inúmeros sintomas que dependem do tipo de germe e da reação imunológica perante o mesmo.
9 Septicemia: Septicemia ou sepse é uma infecção generalizada grave que ocorre devido à presença de micro-organismos patogênicos e suas toxinas na corrente sanguínea. Geralmente ela ocorre a partir de outra infecção já existente.
10 Bactéria: Organismo unicelular, capaz de auto-reproduzir-se. Existem diferentes tipos de bactérias, classificadas segundo suas características de crescimento (aeróbicas ou anaeróbicas, etc.), sua capacidade de absorver corantes especiais (Gram positivas, Gram negativas), segundo sua forma (bacilos, cocos, espiroquetas, etc.). Algumas produzem infecções no ser humano, que podem ser bastante graves.
11 Vírus: Pequeno microorganismo capaz de infectar uma célula de um organismo superior e replicar-se utilizando os elementos celulares do hospedeiro. São capazes de causar múltiplas doenças, desde um resfriado comum até a AIDS.
12 HIV: Abreviatura em inglês do vírus da imunodeficiência humana. É o agente causador da AIDS.
13 Dormência: 1. Estado ou característica de quem ou do que dorme. 2. No sentido figurado, inércia com relação a se fazer alguma coisa, a se tomar uma atitude, etc., resultando numa abulia ou falta de ação; entorpecimento, estagnação, marasmo. 3. Situação de total repouso; quietação. 4. No sentido figurado, insensibilidade espiritual de um ser diante do mundo. Sensação desagradável caracterizada por perda da sensibilidade e sensação de formigamento, e que geralmente ocorre nas extremidades dos membros. 5. Em biologia, é um período longo de inatividade, com metabolismo reduzido ou suspenso, geralmente associado a condições ambientais desfavoráveis; estivação.
14 Sistema imunológico: Sistema de defesa do organismo contra infecções e outros ataques de micro-organismos que enfraquecem o nosso corpo.
15 Câncer: Crescimento anormal de um tecido celular capaz de invadir outros órgãos localmente ou à distância (metástases).
16 Autoimunes: 1. Relativo à autoimunidade (estado patológico de um organismo atingido por suas próprias defesas imunitárias). 2. Produzido por autoimunidade. 3. Autoalergia.
17 Inoculação: Ato ou efeito de inocular (-se); deixar entrar. Em medicina, significa introduzir (o agente de uma doença) em (organismo), com finalidade preventiva, curativa ou experimental.
18 Necrose: Conjunto de processos irreversíveis através dos quais se produz a degeneração celular seguida de morte da célula.
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