Inteligência artificial descobre nova classe de antibióticos para matar bactérias resistentes a medicamentos

Uma rede neural gráfica de inteligência artificial foi treinada em dados experimentais e usada para identificar subestruturas químicas subjacentes à atividade antibiótica seletiva em mais de 12 milhões de compostos. Isso levou à descoberta de uma classe de antibióticos com atividade in vitro e in vivo contra bactérias Gram-positivas, incluindo Staphylococcus aureus.

As descobertas foram publicadas na revista Nature.

A descoberta dessa nova classe de antibióticos que podem tratar infecções¹ causadas por bactérias resistentes a medicamentos poderá ajudar na batalha contra a resistência aos antibióticos, responsável pela morte de mais de 1,2 milhões de pessoas em 2019 – um número que deverá aumentar nas próximas décadas.

Testes em ratos mostraram que os novos compostos antibióticos revelaram-se tratamentos promissores tanto para o Staphylococcus aureus resistente à meticilina (SARM) como para o Enterococcus resistente à vancomicina – uma bactéria² que desenvolveu resistência ao medicamento normalmente utilizado no tratamento de infecções¹ por SARM.

“Nossos modelos de IA nos dizem não apenas quais compostos têm atividade antibiótica seletiva, mas também por que, em termos de sua estrutura química”, diz Felix Wong, do Broad Institute do MIT and Harvard, em Massachusetts.

Wong e seus colegas decidiram mostrar que a descoberta de medicamentos guiada por IA poderia ir além da identificação de alvos específicos aos quais as moléculas de medicamentos podem se ligar e, em vez disso, prever o efeito biológico de classes inteiras de compostos semelhantes a medicamentos.

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Primeiro, eles testaram os efeitos de mais de 39.000 compostos no Staphylococcus aureus e em três tipos de células³ humanas do fígado⁴, músculo esquelético⁵ e pulmões⁶. Os resultados se tornaram dados de treinamento para modelos de IA aprenderem sobre os padrões dos átomos e ligações químicas de cada composto. Isso permitiu às IAs prever tanto a atividade antibacteriana de tais compostos como a sua potencial toxicidade⁷ para as células³ humanas.

Os modelos de IA treinados analisaram então 12 milhões de compostos por meio de simulações de computador para encontrar 3.646 compostos com propriedades semelhantes a medicamentos ideais. Cálculos adicionais identificaram as subestruturas químicas que poderiam explicar as propriedades de cada composto.

Ao comparar essas subestruturas em diferentes compostos, os pesquisadores identificaram novas classes de antibióticos potenciais e, eventualmente, encontraram dois compostos não tóxicos capazes de matar tanto o SARM quanto os Enterococci resistentes à vancomicina.

Finalmente, os pesquisadores utilizaram experiências com ratos para demonstrar a eficácia destes compostos no tratamento de infecções¹ da pele⁸ e das coxas⁹ causadas por SARM.

Apenas algumas poucas novas classes de antibióticos, como oxazolidinonas e lipopeptídeos, foram descobertas e funcionam bem contra SARM e Enterococci resistentes à vancomicina – e a resistência contra esses compostos tem aumentado, diz James Collins do Broad Institute, co-autor do estudo.

“Nosso trabalho identifica uma nova classe de antibióticos, uma das poucas em 60 anos, que complementa esses outros antibióticos”, diz ele.

Os pesquisadores agora começaram a usar essa abordagem guiada por IA para projetar antibióticos inteiramente novos e descobrir outras novas classes de medicamentos, como compostos que matam seletivamente células³ danificadas pelo envelhecimento, envolvidas em doenças como osteoartrite¹⁰ e câncer¹¹.

No artigo publicado, os pesquisadores descrevem a descoberta de uma classe estrutural de antibióticos com aprendizagem profunda explicável.

Eles relatam que a descoberta de novas classes estruturais de antibióticos é urgentemente necessária para enfrentar a atual crise de resistência aos antibióticos. As abordagens de aprendizagem profunda ajudaram na exploração de espaços químicos; estes normalmente usam modelos de caixa preta e não fornecem informações químicas.

Neste estudo os pesquisadores raciocinaram que as subestruturas químicas associadas à atividade antibiótica aprendidas por modelos de redes neurais podem ser identificadas e usadas para prever classes estruturais de antibióticos. Eles testaram essa hipótese desenvolvendo uma abordagem explicável, baseada em subestruturas, para a exploração eficiente e orientada por aprendizagem profunda de espaços químicos.

Determinou-se as atividades antibióticas e os perfis de citotoxicidade de células³ humanas de 39.312 compostos e aplicou-se conjuntos de redes neurais gráficas para prever a atividade antibiótica e a citotoxicidade para 12.076.365 compostos.

Usando algoritmos gráficos explicáveis, identificou-se justificativas baseadas em subestruturas para compostos com alta atividade antibiótica prevista e baixa citotoxicidade prevista. Testou-se empiricamente 283 compostos e descobriu-se que os compostos que exibiam atividade antibiótica contra Staphylococcus aureus foram enriquecidos em classes estruturais putativas decorrentes de justificativas.

Destas classes estruturais de compostos, uma é seletiva contra S. aureus resistente à meticilina (SARM) e Enterococci resistentes à vancomicina, evita resistência substancial e reduz concentrações bacterianas em modelos de camundongos de infecção¹² de pele⁸ e sistêmica da coxa¹³ por SARM.

Essa abordagem permite a descoberta de classes estruturais de antibióticos guiada por aprendizagem profunda e demonstra que os modelos de aprendizado de máquina na descoberta de medicamentos podem ser explicáveis, fornecendo insights sobre as subestruturas químicas que fundamentam a atividade seletiva dos antibióticos.

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Fontes:
Nature, publicação em 20 de dezembro de 2023.
New Scientist, notícia publicada em 20 de dezembro de 2023.