Estudo identifica como o sistema imunológico luta para manter o herpes sob controle
Num estudo de células1 criadas em laboratório, pesquisadores da Harvard Medical School identificaram como o sistema imunológico2 neutraliza o herpesvírus.
A pesquisa mapeia, pela primeira vez, as manobras utilizadas pelo vírus3 e pelo hospedeiro no núcleo da célula4, um terreno pouco compreendido de interação patógeno-hospedeiro. As descobertas poderão informar o desenvolvimento de novos tratamentos para herpes e outros vírus3 que se replicam da mesma maneira.
O vírus3 herpes simplex (HSV) é extremamente comum, afetando quase dois terços da população mundial, de acordo com a Organização Mundial da Saúde5.
Uma vez dentro do corpo, o HSV estabelece uma infecção6 latente que desperta periodicamente, causando bolhas dolorosas na pele7, geralmente ao redor do nariz8 e da boca9. Embora seja um mero incômodo para a maioria das pessoas, o HSV também pode causar infecções10 oculares perigosas e inflamação11 cerebral em alguns infectados, e causar infecções10 potencialmente fatais em recém-nascidos.
Pesquisadores sabem há muito tempo que o vírus3 e o sistema imunológico2 do hospedeiro estão numa competição perpétua, mas porque é que esta batalha atinge uma estagnação na maioria das pessoas e causa infecções10 graves noutras?
Mais importante ainda, como se desenrola precisamente a batalha ao nível das células1 e das moléculas? Esta questão continua a atormentar os cientistas e a dificultar a busca por tratamentos que previnam ou curem infecções10.
Um estudo recente realizado por pesquisadores da Harvard Medical School, conduzido com células1 projetadas em laboratório, e publicado na revista PNAS, revela as manobras precisas usadas pelo hospedeiro e pelo patógeno na luta pelo domínio da célula4.
Além disso, a pesquisa mostra como o sistema imunológico2 mantém o vírus3 afastado numa batalha que ocorre no centro de controle da célula4 – o seu núcleo.
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A pesquisa revelou um papel fundamental para um grupo de proteínas12 sinalizadoras chamadas interferons, que recrutam outras moléculas protetoras e impedem que o vírus3 estabeleça a infecção6.
Uma vez dentro do hospedeiro, o HSV multiplica-se fazendo cópias de si mesmo dentro dos núcleos das células1, utilizando a maquinaria genética do hospedeiro. Para que isso aconteça, o vírus3 deve superar o sistema imunológico2 do hospedeiro. Mas muitas das táticas que o vírus3 e o sistema imunológico2 utilizam nesta competição permaneceram um mistério, tornando um desafio conceber medicamentos para ajudar os pacientes a derrotar o vírus3.
Os interferons – assim chamados por sua capacidade de interferir nas tentativas dos patógenos de infectar as células1 – são moléculas sinalizadoras liberadas quando o sistema imunológico2 detecta a presença de micróbios, como vírus3. Os sinais13 de socorro enviados pelos interferons ativam genes naquela célula4 e em outras células1 que produzem proteínas12, que por sua vez impedem que os vírus3 estabeleçam a infecção6.
Vários mecanismos diferentes que os interferons usam para impedir os vírus3 dentro do citoplasma14, o líquido gelatinoso que preenche as células1, são bem conhecidos. Mas a forma como os interferons funcionam contra os vírus3 de DNA – aqueles que lançam o seu ataque dentro do núcleo da célula4 – permanece indefinida.
“Sabemos muito sobre como o interferon e os estimulantes imunológicos atuam contra os vírus3 no corpo citoplasmático da célula4, mas até agora sabíamos muito pouco sobre como o sistema imunológico2 bloqueia a infecção6 viral no núcleo da célula”, disse o autor sênior15 do estudo David Knipe, professor de Microbiologia e Genética Molecular no Instituto Blavatnik da HMS. “Nossas descobertas definem os mecanismos de ação de qualquer tratamento que induza interferons e como eles podem prevenir e tratar infecções10 por HSV, bem como outros herpesvírus e vírus3 de DNA nuclear”.
Knipe disse que os insights deste trabalho também podem ajudar os pesquisadores a compreender – e talvez eventualmente desenvolver tratamentos para – outros vírus3 de DNA nuclear, incluindo alguns vírus3 bem conhecidos por causar problemas, como o vírus3 Epstein-Barr, que causa a mononucleose16; papilomavírus humano; hepatite17 B; e varíola.
Esses resultados definem os mecanismos de ação dos tratamentos com interferon para doenças por herpesvírus e outros tratamentos, como ligantes de receptores tipo toll, que foram testados para herpes, disseram os pesquisadores. Outros novos ativadores de interferons, como os agonistas cGAS, também poderiam ser usados para induzir resistência ao herpes através dos mecanismos recentemente definidos, acrescentaram os pesquisadores.
Eles alertam que quaisquer novas terapias potenciais para o HSV e outros vírus3 de DNA são puramente conceptuais neste momento. Qualquer abordagem desse tipo deveria ser testada primeiro em animais pequenos, como camundongos, depois em animais maiores e, finalmente, em humanos.
No novo estudo, Knipe e a co-autora Catherine Sodroski, doutora pela HMS, agora no National Institutes of Health, descobriram que uma proteína hospedeira chamada IFI16 é recrutada pelo interferon para ajudar a impedir a reprodução18 do vírus3 de várias maneiras.
Uma das estratégias utilizadas pelo IFI16 para afastar o HSV envolve a construção e manutenção de uma camada de moléculas ao redor do genoma do DNA viral. Este “plástico bolha” molecular impede que o vírus3 se desenvolva. Com o vírus3 embrulhado, ele não consegue ativar seu DNA para expressar seus genes e fazer cópias de si mesmo.
Para contrariar estas manobras protetoras, no entanto, o vírus3 produz moléculas chamadas VP16 e ICP0 que podem remover o invólucro, desativar as moléculas protetoras da célula4 hospedeira e permitir a reprodução18 do vírus3.
Outro mecanismo utilizado pelo IFI16 para combater a infecção6 pelo HSV é neutralizar o VP16 e o ICP016. Em circunstâncias normais, quando a célula4 não está se preparando para repelir um invasor viral, existe algum IFI16 presente no núcleo. Mas este nível de fundo de IFI16 não é suficiente para combater as proteínas12 auxiliares virais e manter o vírus3 envolvido e contido.
Sem o apelo do interferon à célula4 para enviar mais IFI16, o vírus3 vence a corrida armamentista e infecta a célula4. No entanto, as experiências mostraram que, quando os sinais13 do interferon recrutam níveis mais elevados de IFI16, o sistema imunológico2 vence.
Este estudo atual ecoa descobertas semelhantes que encontraram níveis elevados de IFI16 em amostras clínicas de tecidos onde o sistema imunológico2 parecia estar controlando com sucesso os sintomas19 do vírus3 intimamente relacionado HSV-2, fornecendo informações cruciais sobre o mecanismo molecular em ação para evitar surtos de sintomas19.
Veja também sobre "Conhecendo o sistema imunológico2" e "Infecções10 oportunistas".
Produto de gene estimulado por interferon nuclear mantém a heterocromatina no genoma viral do herpes simplex para limitar a infecção6 lítica
Significância
Após a infecção6 viral, as células1 produzem e secretam proteínas12 chamadas interferons (IFNs) que se ligam a receptores em células1 infectadas ou vizinhas para induzir a expressão de genes cujos produtos atuam interferindo na replicação viral.
Os mecanismos de ação de algumas proteínas12 induzidas por IFN que funcionam no citoplasma14 foram definidos, mas pouco se sabe sobre os mecanismos de restrição de proteínas12 induzíveis por IFN que atuam dentro do núcleo.
Neste estudo, mostrou-se que uma proteína nuclear celular, quando induzida por IFN, pode reduzir a infecção6 pelo vírus3 herpes simplex do tipo selvagem através de efeitos na cromatina20 viral.
Este estudo define o impacto deste gene nuclear estimulado por IFN e oferece oportunidades para futuras estratégias antivirais relacionadas ao silenciamento epigenético dentro do núcleo.
Resumo
Os interferons (IFN) são expressos e secretados pelas células1 em resposta à infecção6 por vírus3 e induzem a expressão de uma variedade de genes chamados genes estimulados por interferon (GEIs) nas células1 infectadas e adjacentes para bloquear a infecção6 viral e limitar a propagação.
Os mecanismos de ação de vários GEIs citoplasmáticos foram bem definidos, mas pouco se sabe sobre o mecanismo de ação dos GEIs nucleares.
Os níveis constitutivos da proteína 16 induzível por interferon (IFI16) nuclear servem para induzir a sinalização inata e o silenciamento epigenético do vírus3 herpes simplex (HSV), mas somente quando a proteína 0 (ICP0) E3 ligase da célula4 infectada pelo HSV, que promove a degradação do IFI16, é inativada.
Neste estudo, descobriu-se que após a indução de IFN, a reserva de IFI16 dentro da célula4 infectada permanece alta e pode restringir a expressão e replicação do gene viral do tipo selvagem devido aos níveis induzidos de IFI16 e à repressão dos níveis de ICP0 mediada por IFI16.
A restrição da expressão gênica viral é alcançada pela IFI16 promovendo a manutenção da heterocromatina no genoma viral, o que a silencia epigeneticamente.
Estes resultados indicam que um GEI nuclear pode restringir a expressão genética e a replicação de um vírus3 de DNA nuclear, mantendo ou impedindo a remoção da heterocromatina repressiva associada ao genoma viral.
Fontes:
PNAS, publicação em 26 de outubro de 2023.
Harvard Medical School, notícia publicada em 14 de dezembro de 2023.