Estudo identifica como o sistema imunológico luta para manter o herpes sob controle

Num estudo de células criadas em laboratório, pesquisadores da Harvard Medical School identificaram como o sistema imunológico neutraliza o herpesvírus.

A pesquisa mapeia, pela primeira vez, as manobras utilizadas pelo vírus e pelo hospedeiro no núcleo da célula, um terreno pouco compreendido de interação patógeno-hospedeiro. As descobertas poderão informar o desenvolvimento de novos tratamentos para herpes e outros vírus que se replicam da mesma maneira.

O vírus herpes simplex (HSV) é extremamente comum, afetando quase dois terços da população mundial, de acordo com a Organização Mundial da Saúde.

Uma vez dentro do corpo, o HSV estabelece uma infecção latente que desperta periodicamente, causando bolhas dolorosas na pele, geralmente ao redor do nariz e da boca. Embora seja um mero incômodo para a maioria das pessoas, o HSV também pode causar infecções oculares perigosas e inflamação cerebral em alguns infectados, e causar infecções potencialmente fatais em recém-nascidos.

Pesquisadores sabem há muito tempo que o vírus e o sistema imunológico do hospedeiro estão numa competição perpétua, mas porque é que esta batalha atinge uma estagnação na maioria das pessoas e causa infecções graves noutras?

Mais importante ainda, como se desenrola precisamente a batalha ao nível das células e das moléculas? Esta questão continua a atormentar os cientistas e a dificultar a busca por tratamentos que previnam ou curem infecções.

Um estudo recente realizado por pesquisadores da Harvard Medical School, conduzido com células projetadas em laboratório, e publicado na revista PNAS, revela as manobras precisas usadas pelo hospedeiro e pelo patógeno na luta pelo domínio da célula.

Além disso, a pesquisa mostra como o sistema imunológico mantém o vírus afastado numa batalha que ocorre no centro de controle da célula – o seu núcleo.

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A pesquisa revelou um papel fundamental para um grupo de proteínas sinalizadoras chamadas interferons, que recrutam outras moléculas protetoras e impedem que o vírus estabeleça a infecção.

Uma vez dentro do hospedeiro, o HSV multiplica-se fazendo cópias de si mesmo dentro dos núcleos das células, utilizando a maquinaria genética do hospedeiro. Para que isso aconteça, o vírus deve superar o sistema imunológico do hospedeiro. Mas muitas das táticas que o vírus e o sistema imunológico utilizam nesta competição permaneceram um mistério, tornando um desafio conceber medicamentos para ajudar os pacientes a derrotar o vírus.

Os interferons – assim chamados por sua capacidade de interferir nas tentativas dos patógenos de infectar as células – são moléculas sinalizadoras liberadas quando o sistema imunológico detecta a presença de micróbios, como vírus. Os sinais de socorro enviados pelos interferons ativam genes naquela célula e em outras células que produzem proteínas, que por sua vez impedem que os vírus estabeleçam a infecção.

Vários mecanismos diferentes que os interferons usam para impedir os vírus dentro do citoplasma, o líquido gelatinoso que preenche as células, são bem conhecidos. Mas a forma como os interferons funcionam contra os vírus de DNA – aqueles que lançam o seu ataque dentro do núcleo da célula – permanece indefinida.

“Sabemos muito sobre como o interferon e os estimulantes imunológicos atuam contra os vírus no corpo citoplasmático da célula, mas até agora sabíamos muito pouco sobre como o sistema imunológico bloqueia a infecção viral no núcleo da célula”, disse o autor sênior do estudo David Knipe, professor de Microbiologia e Genética Molecular no Instituto Blavatnik da HMS. “Nossas descobertas definem os mecanismos de ação de qualquer tratamento que induza interferons e como eles podem prevenir e tratar infecções por HSV, bem como outros herpesvírus e vírus de DNA nuclear”.

Knipe disse que os insights deste trabalho também podem ajudar os pesquisadores a compreender – e talvez eventualmente desenvolver tratamentos para – outros vírus de DNA nuclear, incluindo alguns vírus bem conhecidos por causar problemas, como o vírus Epstein-Barr, que causa a mononucleose; papilomavírus humano; hepatite B; e varíola.

Esses resultados definem os mecanismos de ação dos tratamentos com interferon para doenças por herpesvírus e outros tratamentos, como ligantes de receptores tipo toll, que foram testados para herpes, disseram os pesquisadores. Outros novos ativadores de interferons, como os agonistas cGAS, também poderiam ser usados para induzir resistência ao herpes através dos mecanismos recentemente definidos, acrescentaram os pesquisadores.

Eles alertam que quaisquer novas terapias potenciais para o HSV e outros vírus de DNA são puramente conceptuais neste momento. Qualquer abordagem desse tipo deveria ser testada primeiro em animais pequenos, como camundongos, depois em animais maiores e, finalmente, em humanos.

No novo estudo, Knipe e a co-autora Catherine Sodroski, doutora pela HMS, agora no National Institutes of Health, descobriram que uma proteína hospedeira chamada IFI16 é recrutada pelo interferon para ajudar a impedir a reprodução do vírus de várias maneiras.

Uma das estratégias utilizadas pelo IFI16 para afastar o HSV envolve a construção e manutenção de uma camada de moléculas ao redor do genoma do DNA viral. Este “plástico bolha” molecular impede que o vírus se desenvolva. Com o vírus embrulhado, ele não consegue ativar seu DNA para expressar seus genes e fazer cópias de si mesmo.

Para contrariar estas manobras protetoras, no entanto, o vírus produz moléculas chamadas VP16 e ICP0 que podem remover o invólucro, desativar as moléculas protetoras da célula hospedeira e permitir a reprodução do vírus.

Outro mecanismo utilizado pelo IFI16 para combater a infecção pelo HSV é neutralizar o VP16 e o ICP016. Em circunstâncias normais, quando a célula não está se preparando para repelir um invasor viral, existe algum IFI16 presente no núcleo. Mas este nível de fundo de IFI16 não é suficiente para combater as proteínas auxiliares virais e manter o vírus envolvido e contido.

Sem o apelo do interferon à célula para enviar mais IFI16, o vírus vence a corrida armamentista e infecta a célula. No entanto, as experiências mostraram que, quando os sinais do interferon recrutam níveis mais elevados de IFI16, o sistema imunológico vence.

Este estudo atual ecoa descobertas semelhantes que encontraram níveis elevados de IFI16 em amostras clínicas de tecidos onde o sistema imunológico parecia estar controlando com sucesso os sintomas do vírus intimamente relacionado HSV-2, fornecendo informações cruciais sobre o mecanismo molecular em ação para evitar surtos de sintomas.

Veja também sobre "Conhecendo o sistema imunológico" e "Infecções oportunistas".

Produto de gene estimulado por interferon nuclear mantém a heterocromatina no genoma viral do herpes simplex para limitar a infecção lítica

Significância

Após a infecção viral, as células produzem e secretam proteínas chamadas interferons (IFNs) que se ligam a receptores em células infectadas ou vizinhas para induzir a expressão de genes cujos produtos atuam interferindo na replicação viral.

Os mecanismos de ação de algumas proteínas induzidas por IFN que funcionam no citoplasma foram definidos, mas pouco se sabe sobre os mecanismos de restrição de proteínas induzíveis por IFN que atuam dentro do núcleo.

Neste estudo, mostrou-se que uma proteína nuclear celular, quando induzida por IFN, pode reduzir a infecção pelo vírus herpes simplex do tipo selvagem através de efeitos na cromatina viral.

Este estudo define o impacto deste gene nuclear estimulado por IFN e oferece oportunidades para futuras estratégias antivirais relacionadas ao silenciamento epigenético dentro do núcleo.

Resumo

Os interferons (IFN) são expressos e secretados pelas células em resposta à infecção por vírus e induzem a expressão de uma variedade de genes chamados genes estimulados por interferon (GEIs) nas células infectadas e adjacentes para bloquear a infecção viral e limitar a propagação.

Os mecanismos de ação de vários GEIs citoplasmáticos foram bem definidos, mas pouco se sabe sobre o mecanismo de ação dos GEIs nucleares.

Os níveis constitutivos da proteína 16 induzível por interferon (IFI16) nuclear servem para induzir a sinalização inata e o silenciamento epigenético do vírus herpes simplex (HSV), mas somente quando a proteína 0 (ICP0) E3 ligase da célula infectada pelo HSV, que promove a degradação do IFI16, é inativada.

Neste estudo, descobriu-se que após a indução de IFN, a reserva de IFI16 dentro da célula infectada permanece alta e pode restringir a expressão e replicação do gene viral do tipo selvagem devido aos níveis induzidos de IFI16 e à repressão dos níveis de ICP0 mediada por IFI16.

A restrição da expressão gênica viral é alcançada pela IFI16 promovendo a manutenção da heterocromatina no genoma viral, o que a silencia epigeneticamente.

Estes resultados indicam que um GEI nuclear pode restringir a expressão genética e a replicação de um vírus de DNA nuclear, mantendo ou impedindo a remoção da heterocromatina repressiva associada ao genoma viral.

 

Fontes:
PNAS, publicação em 26 de outubro de 2023.
Harvard Medical School, notícia publicada em 14 de dezembro de 2023.