Como a doença de Huntington começa antes do aparecimento dos sintomas

Um novo estudo liderado por investigadores do Boston Children’s Hospital e da Harvard Medical School revela como o processo da doença de Huntington começa muito antes do aparecimento dos sintomas¹ – e mostra que em ratos, o processo pode ser bloqueado para prevenir problemas cognitivos² relacionados com a doença de Huntington.

Se as descobertas se confirmarem nos seres humanos, levantam a possibilidade de intervenção precoce na doença em pessoas portadoras da mutação genética³ de Huntington.

O trabalho, publicado na Nature Medicine, também pode lançar luz sobre outras doenças neurodegenerativas.

A equipe descobriu em amostras de tecidos de pacientes e em modelos de camundongos que dois intervenientes no sistema imunológico⁴ – proteínas⁵ do sistema complemento e micróglia – são ativados muito cedo na doença de Huntington, levando à perda de sinapses no cérebro⁶ antes do surgimento dos sintomas¹ cognitivos² e motores. Os pesquisadores revelaram como e onde as sinapses são perdidas.

As descobertas corroboram um tratamento potencial que está atualmente em testes clínicos para a doença.

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O estudo foi liderado pela autora sênior⁸ Beth Stevens, professora associada de neurologia da HMS no Boston Children's, e pelo primeiro autor Dan Wilton, pesquisador da HMS em neurologia no laboratório de Stevens.

A doença de Huntington é uma doença hereditária que causa a degradação das células⁹ cerebrais, normalmente resultando em problemas de movimento, pensamento, emoção, comportamento e personalidade.

Os sintomas¹ aparecem com mais frequência na meia-idade, mas podem começar mais cedo ou mais tarde na vida. Eles pioram com o tempo e são fatais. Atualmente não há cura e nenhuma maneira de impedir a progressão dos sintomas¹.

Embora rara, a doença de Huntington é a doença neurodegenerativa monogênica¹⁰ mais comum, afetando cerca de 15.000 a 30.000 pessoas nos EUA.

Em 2012, o laboratório de Stevens foi um dos primeiros a demonstrar que as células⁹ imunológicas do cérebro⁶ conhecidas como micróglia engolfam e podam sinapses durante o desenvolvimento normal do cérebro⁶, fazendo um ajuste fino nas conexões do cérebro⁶.

O laboratório também mostrou que as proteínas⁵ do sistema complemento, outra parte do sistema imunológico⁴, marcam sinapses destinadas à eliminação.

Stevens e a equipe especularam que em doenças que envolvem perda de sinapses, como a doença de Alzheimer¹¹ e a esquizofrenia¹², esse processo de poda é reativado de forma anormal.

No entanto, estas condições são difíceis de estudar: são causadas por múltiplos genes e carecem de bons modelos animais.

A doença de Huntington ofereceu uma oportunidade de investigação ideal.

“A doença de Huntington tem um gene causal, huntingtina, e uma patologia¹³ muito seletiva e estereotipada que nos permite observar o processo da doença em fases muito iniciais”, disse Stevens.

“Pudemos perguntar se o mecanismo de poda mediado por sistema complemento e micróglia foi ativado precocemente. E se assim for, podemos intervir.”

Utilizando um modelo de camundongo e amostras cerebrais post-mortem de pacientes com doença de Huntington, Wilton e colegas demonstraram que as proteínas⁵ do sistema complemento e a micróglia são ativadas muito cedo na doença – antes do surgimento dos sintomas¹ cognitivos² e motores – e que têm como alvo um circuito cerebral vulnerável específico.

Embora o gene mutante huntingtina seja expresso em todas as células⁹, o tecido¹⁴ cerebral post-mortem mostrou uma perda seletiva de sinapses corticoestriatais nos gânglios¹⁵ da base.

Sabe-se que os circuitos corticoestriatais estão envolvidos no movimento e na aprendizagem de quais ações levam a resultados positivos ou recompensas.

Os pesquisadores observaram níveis aumentados de proteínas⁵ do sistema complemento em torno das sinapses desses circuitos.

Quando a equipe bloqueou a proteína C1q do sistema complemento em seu modelo de camundongo – seja com um anticorpo¹⁶ ou excluindo geneticamente o receptor CR3 do complemento na micróglia – eles impediram a perda de sinapses.

Eles também preveniram defeitos cognitivos² nos camundongos, especificamente em torno do aprendizado da discriminação visual e da flexibilidade cognitiva¹⁷.

“Alguns déficits cognitivos² tendem a desenvolver-se muito mais cedo do que os defeitos motores na doença de Huntington”, observou Wilton. “Há evidências de que isso também ocorre em humanos.”

“Nosso modelo de camundongo desenvolve alguns pequenos defeitos motores que também são resolvidos com estratégias de bloqueio do sistema complemento”, acrescentou.

O estudo valida um tratamento já em ensaios clínicos¹⁸ para a doença de Huntington que bloqueia a C1q com um anticorpo¹⁶.

“Dan, pela primeira vez, mostrou um mecanismo específico para a eliminação sináptica corticoestriatal, demonstrando a vulnerabilidade seletiva desta conexão sináptica e fornecendo informações sobre o que está acontecendo nos estágios iniciais da doença”, disse Stevens.

Outra descoberta clinicamente promissora: os níveis de proteínas⁵ do sistema complemento estavam elevados no líquido cefalorraquidiano¹⁹ de pacientes com doença de Huntington, mesmo antes de desenvolverem sintomas¹ motores.

“Estamos entusiasmados com a ideia de podermos identificar biomarcadores neuroimunes que poderiam estratificar as pessoas numa fase inicial e priorizar alguns para tratamento”, disse Stevens. “Se você tivesse amostras clínicas, como o líquido cefalorraquidiano¹⁹, a medição desses biomarcadores poderia trazer informações sobre o que está acontecendo no cérebro”.

Stevens acredita que mecanismos e biomarcadores semelhantes podem ser aplicados a outras doenças neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer¹¹ e a demência²⁰ frontotemporal, que o seu laboratório está explorando.

Mas, de imediato, ela e Wilton esperam desvendar como é que a mutação²¹ da Huntingtina leva à ativação do sistema complemento.

Eles sabem que a expressão do gene mutante deve ser expressa especificamente nos neurônios²² corticais e do estriado para iniciar o mecanismo de eliminação sináptica. Mas ainda não foi determinado como os estímulos corticoestriatais são direcionados seletivamente.

“O modelo da doença de Huntington é muito bom para revelar isso”, disse Stevens. “Essa é uma importante direção futura para o nosso grupo.”

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No artigo publicado, os pesquisadores relatam como a micróglia e o sistema complemento medeiam a perda precoce de sinapses corticoestriatais e a disfunção cognitiva¹⁷ na doença de Huntington.

Eles contextualizam que a doença de Huntington (DH) é uma doença neurodegenerativa monogênica¹⁰ devastadora, caracterizada por patologia¹³ precoce e seletiva nos gânglios¹⁵ da base, apesar da expressão onipresente da huntingtina mutante.

Os mecanismos moleculares subjacentes a esta degeneração²³ neuronal específica da região e como estes se relacionam com o desenvolvimento de fenótipos cognitivos² iniciais são pouco compreendidos.

Neste estudo mostrou-se que há perda seletiva de conexões sinápticas entre o córtex e o estriado no tecido¹⁴ post-mortem de pacientes com DH que está associada ao aumento da ativação e localização de proteínas⁵ do sistema complemento, moléculas imunes inatas, para esses elementos sinápticos.

Descobriu-se também que os níveis dessas moléculas imunes inatas secretadas estão elevados no líquido cefalorraquidiano¹⁹ de pacientes em DH pré-manifestada e se correlacionam com medidas estabelecidas de carga da doença.

Em modelos genéticos pré-clínicos da DH, mostrou-se que as proteínas⁵ do sistema complemento medeiam a eliminação seletiva das sinapses corticoestriatais numa fase inicial da patogênese²⁴ da doença, marcando-as para remoção pela micróglia, a população de macrófagos²⁵ residentes no cérebro⁶. Este processo requer que a huntingtina mutante seja expressa tanto nos neurônios²² corticais como no estriado.

A inibição deste mecanismo de eliminação dependente do complemento através da administração de um anticorpo¹⁶ bloqueador da função C1q terapeuticamente relevante ou da ablação²⁶ genética de um receptor do sistema complemento na micróglia evitou a perda de sinapses, aumentou a entrada excitatória para o corpo estriado e resgatou o desenvolvimento precoce de déficits da aprendizagem da discriminação visual e da flexibilidade cognitiva¹⁷ nesses modelos.

Juntas, essas descobertas implicam a micróglia e a cascata do sistema complemento na degeneração²³ seletiva e precoce das sinapses corticoestriatais e no desenvolvimento de déficits cognitivos² na doença de Huntington pré-sintomática²⁷; elas também fornecem novos dados pré-clínicos para apoiar o sistema complemento como alvo terapêutico para intervenção precoce.

Fontes:
Nature Medicine, publicação em 09 de outubro de 2023.
Harvard Medical School, notícia publicada em 24 de outubro de 2023.