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Como a doença de Huntington começa antes do aparecimento dos sintomas

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Um novo estudo liderado por investigadores do Boston Children’s Hospital e da Harvard Medical School revela como o processo da doença de Huntington começa muito antes do aparecimento dos sintomas1 – e mostra que em ratos, o processo pode ser bloqueado para prevenir problemas cognitivos2 relacionados com a doença de Huntington.

Se as descobertas se confirmarem nos seres humanos, levantam a possibilidade de intervenção precoce na doença em pessoas portadoras da mutação genética3 de Huntington.

O trabalho, publicado na Nature Medicine, também pode lançar luz sobre outras doenças neurodegenerativas.

A equipe descobriu em amostras de tecidos de pacientes e em modelos de camundongos que dois intervenientes no sistema imunológico4proteínas5 do sistema complemento e micróglia – são ativados muito cedo na doença de Huntington, levando à perda de sinapses no cérebro6 antes do surgimento dos sintomas1 cognitivos2 e motores. Os pesquisadores revelaram como e onde as sinapses são perdidas.

As descobertas corroboram um tratamento potencial que está atualmente em testes clínicos para a doença.

Leia sobre "Doença de Huntington", "Doenças nervosas degenerativas7" e "Distúrbios dos movimentos".

O estudo foi liderado pela autora sênior8 Beth Stevens, professora associada de neurologia da HMS no Boston Children's, e pelo primeiro autor Dan Wilton, pesquisador da HMS em neurologia no laboratório de Stevens.

A doença de Huntington é uma doença hereditária que causa a degradação das células9 cerebrais, normalmente resultando em problemas de movimento, pensamento, emoção, comportamento e personalidade.

Os sintomas1 aparecem com mais frequência na meia-idade, mas podem começar mais cedo ou mais tarde na vida. Eles pioram com o tempo e são fatais. Atualmente não há cura e nenhuma maneira de impedir a progressão dos sintomas1.

Embora rara, a doença de Huntington é a doença neurodegenerativa monogênica10 mais comum, afetando cerca de 15.000 a 30.000 pessoas nos EUA.

Em 2012, o laboratório de Stevens foi um dos primeiros a demonstrar que as células9 imunológicas do cérebro6 conhecidas como micróglia engolfam e podam sinapses durante o desenvolvimento normal do cérebro6, fazendo um ajuste fino nas conexões do cérebro6.

O laboratório também mostrou que as proteínas5 do sistema complemento, outra parte do sistema imunológico4, marcam sinapses destinadas à eliminação.

Stevens e a equipe especularam que em doenças que envolvem perda de sinapses, como a doença de Alzheimer11 e a esquizofrenia12, esse processo de poda é reativado de forma anormal.

No entanto, estas condições são difíceis de estudar: são causadas por múltiplos genes e carecem de bons modelos animais.

A doença de Huntington ofereceu uma oportunidade de investigação ideal.

“A doença de Huntington tem um gene causal, huntingtina, e uma patologia13 muito seletiva e estereotipada que nos permite observar o processo da doença em fases muito iniciais”, disse Stevens.

“Pudemos perguntar se o mecanismo de poda mediado por sistema complemento e micróglia foi ativado precocemente. E se assim for, podemos intervir.”

Utilizando um modelo de camundongo e amostras cerebrais post-mortem de pacientes com doença de Huntington, Wilton e colegas demonstraram que as proteínas5 do sistema complemento e a micróglia são ativadas muito cedo na doença – antes do surgimento dos sintomas1 cognitivos2 e motores – e que têm como alvo um circuito cerebral vulnerável específico.

Embora o gene mutante huntingtina seja expresso em todas as células9, o tecido14 cerebral post-mortem mostrou uma perda seletiva de sinapses corticoestriatais nos gânglios15 da base.

Sabe-se que os circuitos corticoestriatais estão envolvidos no movimento e na aprendizagem de quais ações levam a resultados positivos ou recompensas.

Os pesquisadores observaram níveis aumentados de proteínas5 do sistema complemento em torno das sinapses desses circuitos.

Quando a equipe bloqueou a proteína C1q do sistema complemento em seu modelo de camundongo – seja com um anticorpo16 ou excluindo geneticamente o receptor CR3 do complemento na micróglia – eles impediram a perda de sinapses.

Eles também preveniram defeitos cognitivos2 nos camundongos, especificamente em torno do aprendizado da discriminação visual e da flexibilidade cognitiva17.

“Alguns déficits cognitivos2 tendem a desenvolver-se muito mais cedo do que os defeitos motores na doença de Huntington”, observou Wilton. “Há evidências de que isso também ocorre em humanos.”

“Nosso modelo de camundongo desenvolve alguns pequenos defeitos motores que também são resolvidos com estratégias de bloqueio do sistema complemento”, acrescentou.

O estudo valida um tratamento já em ensaios clínicos18 para a doença de Huntington que bloqueia a C1q com um anticorpo16.

“Dan, pela primeira vez, mostrou um mecanismo específico para a eliminação sináptica corticoestriatal, demonstrando a vulnerabilidade seletiva desta conexão sináptica e fornecendo informações sobre o que está acontecendo nos estágios iniciais da doença”, disse Stevens.

Outra descoberta clinicamente promissora: os níveis de proteínas5 do sistema complemento estavam elevados no líquido cefalorraquidiano19 de pacientes com doença de Huntington, mesmo antes de desenvolverem sintomas1 motores.

“Estamos entusiasmados com a ideia de podermos identificar biomarcadores neuroimunes que poderiam estratificar as pessoas numa fase inicial e priorizar alguns para tratamento”, disse Stevens. “Se você tivesse amostras clínicas, como o líquido cefalorraquidiano19, a medição desses biomarcadores poderia trazer informações sobre o que está acontecendo no cérebro”.

Stevens acredita que mecanismos e biomarcadores semelhantes podem ser aplicados a outras doenças neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer11 e a demência20 frontotemporal, que o seu laboratório está explorando.

Mas, de imediato, ela e Wilton esperam desvendar como é que a mutação21 da Huntingtina leva à ativação do sistema complemento.

Eles sabem que a expressão do gene mutante deve ser expressa especificamente nos neurônios22 corticais e do estriado para iniciar o mecanismo de eliminação sináptica. Mas ainda não foi determinado como os estímulos corticoestriatais são direcionados seletivamente.

“O modelo da doença de Huntington é muito bom para revelar isso”, disse Stevens. “Essa é uma importante direção futura para o nosso grupo.”

Veja também sobre "Sistema imunológico4" e "Mutações genéticas"

No artigo publicado, os pesquisadores relatam como a micróglia e o sistema complemento medeiam a perda precoce de sinapses corticoestriatais e a disfunção cognitiva17 na doença de Huntington.

Eles contextualizam que a doença de Huntington (DH) é uma doença neurodegenerativa monogênica10 devastadora, caracterizada por patologia13 precoce e seletiva nos gânglios15 da base, apesar da expressão onipresente da huntingtina mutante.

Os mecanismos moleculares subjacentes a esta degeneração23 neuronal específica da região e como estes se relacionam com o desenvolvimento de fenótipos cognitivos2 iniciais são pouco compreendidos.

Neste estudo mostrou-se que há perda seletiva de conexões sinápticas entre o córtex e o estriado no tecido14 post-mortem de pacientes com DH que está associada ao aumento da ativação e localização de proteínas5 do sistema complemento, moléculas imunes inatas, para esses elementos sinápticos.

Descobriu-se também que os níveis dessas moléculas imunes inatas secretadas estão elevados no líquido cefalorraquidiano19 de pacientes em DH pré-manifestada e se correlacionam com medidas estabelecidas de carga da doença.

Em modelos genéticos pré-clínicos da DH, mostrou-se que as proteínas5 do sistema complemento medeiam a eliminação seletiva das sinapses corticoestriatais numa fase inicial da patogênese24 da doença, marcando-as para remoção pela micróglia, a população de macrófagos25 residentes no cérebro6. Este processo requer que a huntingtina mutante seja expressa tanto nos neurônios22 corticais como no estriado.

A inibição deste mecanismo de eliminação dependente do complemento através da administração de um anticorpo16 bloqueador da função C1q terapeuticamente relevante ou da ablação26 genética de um receptor do sistema complemento na micróglia evitou a perda de sinapses, aumentou a entrada excitatória para o corpo estriado e resgatou o desenvolvimento precoce de déficits da aprendizagem da discriminação visual e da flexibilidade cognitiva17 nesses modelos.

Juntas, essas descobertas implicam a micróglia e a cascata do sistema complemento na degeneração23 seletiva e precoce das sinapses corticoestriatais e no desenvolvimento de déficits cognitivos2 na doença de Huntington pré-sintomática27; elas também fornecem novos dados pré-clínicos para apoiar o sistema complemento como alvo terapêutico para intervenção precoce.

 

Fontes:
Nature Medicine, publicação em 09 de outubro de 2023.
Harvard Medical School, notícia publicada em 24 de outubro de 2023.

 

NEWS.MED.BR, 2023. Como a doença de Huntington começa antes do aparecimento dos sintomas. Disponível em: <https://www.news.med.br/p/medical-journal/1461464/como-a-doenca-de-huntington-comeca-antes-do-aparecimento-dos-sintomas.htm>. Acesso em: 22 jul. 2024.

Complementos

1 Sintomas: Alterações da percepção normal que uma pessoa tem de seu próprio corpo, do seu metabolismo, de suas sensações, podendo ou não ser um indício de doença. Os sintomas são as queixas relatadas pelo paciente mas que só ele consegue perceber. Sintomas são subjetivos, sujeitos à interpretação pessoal. A variabilidade descritiva dos sintomas varia em função da cultura do indivíduo, assim como da valorização que cada pessoa dá às suas próprias percepções.
2 Cognitivos: 1. Relativo ao conhecimento, à cognição. 2. Relativo ao processo mental de percepção, memória, juízo e/ou raciocínio. 3. Diz-se de estados e processos relativos à identificação de um saber dedutível e à resolução de tarefas e problemas determinados. 4. Diz-se dos princípios classificatórios derivados de constatações, percepções e/ou ações que norteiam a passagem das representações simbólicas à experiência, e também da organização hierárquica e da utilização no pensamento e linguagem daqueles mesmos princípios.
3 Mutação genética: É uma alteração súbita no genótipo de um indivíduo, sem relação com os ascendentes, mas passível de ser herdada pelos descendentes.
4 Sistema imunológico: Sistema de defesa do organismo contra infecções e outros ataques de micro-organismos que enfraquecem o nosso corpo.
5 Proteínas: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Alimentos que fornecem proteína incluem carne vermelha, frango, peixe, queijos, leite, derivados do leite, ovos.
6 Cérebro: Derivado do TELENCÉFALO, o cérebro é composto dos hemisférios direito e esquerdo. Cada hemisfério contém um córtex cerebral exterior e gânglios basais subcorticais. O cérebro inclui todas as partes dentro do crânio exceto MEDULA OBLONGA, PONTE e CEREBELO. As funções cerebrais incluem as atividades sensório-motora, emocional e intelectual.
7 Degenerativas: Relativas a ou que provocam degeneração.
8 Sênior: 1. Que é o mais velho. 2. Diz-se de desportistas que já ganharam primeiros prêmios: um piloto sênior. 3. Diz-se de profissionais experientes que já exercem, há algum tempo, determinada atividade.
9 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
10 Monogênica: Em biologia, é relativo à geração de filhos ou só do sexo masculino, ou só do sexo feminino. Em genética, é a condição de uma característica cuja expressão ou intensidade é determinada pela ação de um único gene.
11 Doença de Alzheimer: É uma doença progressiva, de causa e tratamentos ainda desconhecidos que acomete preferencialmente as pessoas idosas. É uma forma de demência. No início há pequenos esquecimentos, vistos pelos familiares como parte do processo normal de envelhecimento, que se vão agravando gradualmente. Os pacientes tornam-se confusos e por vezes agressivos, passando a apresentar alterações da personalidade, com distúrbios de conduta e acabam por não reconhecer os próprios familiares e até a si mesmos quando colocados frente a um espelho. Tornam-se cada vez mais dependentes de terceiros, iniciam-se as dificuldades de locomoção, a comunicação inviabiliza-se e passam a necessitar de cuidados e supervisão integral, até mesmo para as atividades elementares como alimentação, higiene, vestuário, etc..
12 Esquizofrenia: Doença mental do grupo das Psicoses, caracterizada por alterações emocionais, de conduta e intelectuais, caracterizadas por uma relação pobre com o meio social, desorganização do pensamento, alucinações auditivas, etc.
13 Patologia: 1. Especialidade médica que estuda as doenças e as alterações que estas provocam no organismo. 2. Qualquer desvio anatômico e/ou fisiológico, em relação à normalidade, que constitua uma doença ou caracterize determinada doença. 3. Por extensão de sentido, é o desvio em relação ao que é próprio ou adequado ou em relação ao que é considerado como o estado normal de uma coisa inanimada ou imaterial.
14 Tecido: Conjunto de células de características semelhantes, organizadas em estruturas complexas para cumprir uma determinada função. Exemplo de tecido: o tecido ósseo encontra-se formado por osteócitos dispostos em uma matriz mineral para cumprir funções de sustentação.
15 Gânglios: 1. Na anatomia geral, são corpos arredondados de tamanho e estrutura variáveis; nodos, nódulos. 2. Em patologia, são pequenos tumores císticos localizados em uma bainha tendinosa ou em uma cápsula articular, especialmente nas mãos, punhos e pés.
16 Anticorpo: Proteína circulante liberada pelos linfócitos em reação à presença no organismo de uma substância estranha (antígeno).
17 Cognitiva: 1. Relativa ao conhecimento, à cognição. 2. Relativa ao processo mental de percepção, memória, juízo e/ou raciocínio. 3. Diz-se de estados e processos relativos à identificação de um saber dedutível e à resolução de tarefas e problemas determinados. 4. Diz-se dos princípios classificatórios derivados de constatações, percepções e/ou ações que norteiam a passagem das representações simbólicas à experiência, e também da organização hierárquica e da utilização no pensamento e linguagem daqueles mesmos princípios.
18 Ensaios clínicos: Há três fases diferentes em um ensaio clínico. A Fase 1 é o primeiro teste de um tratamento em seres humanos para determinar se ele é seguro. A Fase 2 concentra-se em saber se um tratamento é eficaz. E a Fase 3 é o teste final antes da aprovação para determinar se o tratamento tem vantagens sobre os tratamentos padrões disponíveis.
19 Líquido cefalorraquidiano: Líquido cefalorraquidiano (LCR), também conhecido como líquor ou fluido cérebro espinhal, é definido como um fluido corporal estéril, incolor, encontrado no espaço subaracnoideo no cérebro e na medula espinhal (entre as meninges aracnoide e pia-máter). Caracteriza-se por ser uma solução salina pura, com baixo teor de proteínas e células, atuando como um amortecedor para o córtex cerebral e a medula espinhal. Possui também a função de fornecer nutrientes para o tecido nervoso e remover resíduos metabólicos do mesmo. É sintetizado pelos plexos coroidais, epitélio ventricular e espaço subaracnoideo em uma taxa de aproximadamente 20 mL/hora. Em recém-nascidos, este líquido é encontrado em um volume que varia entre 10 a 60 mL, enquanto que no adulto fica entre 100 a 150 mL.
20 Demência: Deterioração irreversível e crônica das funções intelectuais de uma pessoa.
21 Mutação: 1. Ato ou efeito de mudar ou mudar-se. Alteração, modificação, inconstância. Tendência, facilidade para mudar de ideia, atitude etc. 2. Em genética, é uma alteração súbita no genótipo de um indivíduo, sem relação com os ascendentes, mas passível de ser herdada pelos descendentes.
22 Neurônios: Unidades celulares básicas do tecido nervoso. Cada neurônio é formado por corpo, axônio e dendritos. Sua função é receber, conduzir e transmitir impulsos no SISTEMA NERVOSO. Sinônimos: Células Nervosas
23 Degeneração: 1. Ato ou efeito de degenerar (-se). 2. Perda ou alteração (no ser vivo) das qualidades de sua espécie; abastardamento. 3. Mudança para um estado pior; decaimento, declínio. 4. No sentido figurado, é o estado de depravação. 5. Degenerescência.
24 Patogênese: Modo de origem ou de evolução de qualquer processo mórbido; nosogenia, patogênese, patogenesia.
25 Macrófagos: É uma célula grande, derivada do monócito do sangue. Ela tem a função de englobar e destruir, por fagocitose, corpos estranhos e volumosos.
26 Ablação: Extirpação de qualquer órgão do corpo.
27 Sintomática: 1. Relativo a ou que constitui sintoma. 2. Que é efeito de alguma doença. 3. Por extensão de sentido, é o que indica um particular estado de coisas, de espírito; revelador, significativo.
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