Enxaquecas foram associadas a variantes genéticas raras que podem otimizar tratamentos

Sabemos que as enxaquecas¹, que são dores de cabeça² recorrentes, por vezes debilitantes e difíceis de tratar, têm alguma base genética, mas a ligação com o nosso DNA não é totalmente clara. Variantes genéticas recentemente identificadas podem ajudar no desenvolvimento de tratamentos mais eficazes para a doença.

Uma análise do genoma de 1,3 milhão de pessoas revelou dezenas de variações associadas às enxaquecas¹, de acordo com estudo publicado na revista Nature Genetics.

Pensa-se que até 20 por cento dos adultos em todo o mundo sofrem de enxaquecas¹. Algumas pessoas apresentam sintomas³ sensoriais, como luzes piscando ou formigamento no corpo, antes do início da dor de cabeça², enquanto outras não. Não se sabe por que existem esses dois tipos de enxaqueca⁴ – conhecida como com ou sem aura.

“É sabido que a enxaqueca⁴ ocorre em famílias, mas não tem sido fácil identificar uma base genética clara para cada subtipo”, diz Debbie Hay, da Universidade de Otago, na Nova Zelândia.

Agora, Kári Stefánsson, da deCODE genetics, uma empresa biofarmacêutica na Islândia, e os seus colegas identificaram as variações genéticas que parecem influenciar o fato de as pessoas desenvolverem ou não enxaquecas¹.

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Os pesquisadores analisaram o DNA de 1,3 milhões de pessoas da Islândia, Dinamarca, Reino Unido, EUA e Noruega, das quais cerca de 80 mil sofriam de enxaquecas¹.

Eles encontraram 44 variantes genéticas associadas à doença, 12 das quais nunca foram descritas antes. Destas, a equipe descobriu que uma variante rara do gene PRRT2, que ajuda a regular a sinalização entre os neurônios⁵, está correlacionada com um grande risco de enxaqueca⁴ com aura e epilepsia⁶.

Por outro lado, variantes raras que suprimem a função dos genes SCN11A e KCNK5, que desempenham um papel no transporte de sódio e potássio entre as células⁷, respetivamente, parecem proteger contra ambos os tipos de enxaqueca⁴.

As descobertas poderão levar a novos tratamentos que visem as causas da enxaqueca⁴, tais como medicamentos que podem inibir a produção das proteínas⁸ codificadas pelos genes SCN11A e KCNK5.

“Descobertas como esta devem oferecer uma esperança substancial à população que sofre de enxaqueca”, afirma Stefánsson. “Os tratamentos atuais não eliminam completamente a tendência de desenvolver enxaquecas¹, por isso há muito espaço para tratamentos melhores.”

“Embora tenha havido enormes avanços recentes no tratamento da enxaqueca⁴, ainda há muito a fazer para compreender os mecanismos da enxaqueca⁴ e como podemos adaptar o tratamento a cada paciente”, diz Hay.

No artigo, os pesquisadores relatam que variantes raras com grandes efeitos fornecem informações funcionais sobre a patologia⁹ dos subtipos de enxaqueca⁴, com e sem aura.

Eles contextualizam que a enxaqueca⁴ é uma doença neurovascular complexa com uma variedade de gravidade e sintomas³, mas principalmente estudada como um fenótipo¹⁰ em estudos de associação genômica ampla (GWAS).

Neste estudo, combinou-se grandes conjuntos de dados de GWAS de seis populações europeias para estudar os principais subtipos de enxaqueca⁴: enxaqueca⁴ com aura (EA) e enxaqueca⁴ sem aura (ES).

Identificou-se quatro novas variantes associadas à EA (em PRRT2, PALMD, ABO e LRRK2) e classificou-se 13 variantes associadas à ES.

Variantes raras com grandes efeitos destacam três genes. Uma variante rara com mutação¹¹ de frameshift (mudança de quadro de leitura) no PRRT2 expresso no cérebro¹² confere grande risco de EA e epilepsia⁶, mas não de ES.

Um teste de carga de variantes raras de perda de função em SCN11A, que codifica um canal de sódio expresso em neurônios⁵ com um papel fundamental na sensação de dor, mostra forte proteção contra enxaqueca⁴.

Finalmente, uma variante rara com efeitos reguladores cis no KCNK5 confere grande proteção contra enxaqueca⁴ e aneurismas cerebrais.

Essas descobertas oferecem novos insights com potencial terapêutico sobre a complexa biologia da enxaqueca⁴ e seus subtipos.

Veja também sobre "Genética - conceitos básicos" e "Orientações para tratamento da cefaleia¹³".

Fontes:
Nature Genetics, publicação em 26 de outubro de 2023.
New Scientist, notícia publicada em 26 de outubro de 2023.