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Ensaio clínico produz novo tratamento padrão de primeira linha para o câncer de bexiga avançado

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O domínio da quimioterapia1 ao longo de uma geração no câncer2 urotelial avançado de primeira linha terminou com uma vitória retumbante do conjugado anticorpo3-droga (ADC) enfortumabe vedotina (Padcev) mais pembrolizumabe (Keytruda), em um ensaio randomizado4 internacional.

A sobrevida5 global (SG) e a sobrevida5 livre de progressão (SLP) duplicaram com enfortumabe-pembrolizumabe (EV-P): 31,5 e 12,5 meses, versus 16,1 e 6,3 meses com quimioterapia1 contendo platina.

A superioridade foi mantida em uma análise de subgrupo que incluiu pacientes elegíveis e inelegíveis para cisplatina e expressão alta ou baixa de PD-L1. A resposta objetiva aumentou mais de 50% com EV-P versus quimioterapia1, incluindo respostas completas em 29,1% dos pacientes.

O EV-P apresentou um perfil de segurança gerenciável, sem eventos adversos (EAs) novos ou inesperados, relatou Thomas Powles, MD, do Barts Cancer2 Centre em Londres, durante apresentação no Congresso da Sociedade Europeia de Oncologia Médica (ESMO). O resumo do estudo foi publicado no Annals of Oncology.

Leia sobre "Câncer2 da bexiga6", "Quimioterapia1" e "Imunoterapia".

“Como vocês sabem, nunca antes vimos um sinal7 de sobrevivência8 no câncer2 urotelial. Nunca vencemos a quimioterapia1 no cenário de primeira linha. Esta é a primeira vez que atingimos esse objetivo”, anunciou Powles, sendo aplaudido de pé. “Estou um pouco nervoso, na verdade. Normalmente não fico nervoso.”

“Gostaria de agradecer aos pacientes e às suas famílias – não apenas deste ensaio, mas de todos os ensaios anteriores que fizemos sobre o câncer2 de bexiga6”, acrescentou. “As dezenas de ensaios que foram negativos, que não alcançaram um benefício de sobrevivência8 global. Esses pacientes fizeram um enorme sacrifício, mas levaram-nos onde estamos hoje com este novo padrão de tratamento”.

Os resultados do estudo EV-302/KEYNOTE-A39 ofuscaram os do CheckMate-901, que demonstrou um benefício de sobrevivência8 em relação à quimioterapia1 isolada no câncer2 urotelial avançado/metastático de primeira linha. A adição de nivolumabe (Opdivo) à quimioterapia1 com gemcitabina-cisplatina melhorou a SG média de 18,9 meses com quimioterapia1 isolada para 21,7 meses, um aumento mais modesto, mas ainda estatisticamente significativo, relatou Michiel van der Heijden, MD, PhD, do Instituto do Câncer2 da Holanda, em Amsterdã.

O regime de nivolumabe-quimioterapia1 é a primeira combinação desse tipo a mostrar um benefício de sobrevivência8 em relação à quimioterapia1 isolada no câncer2 urotelial avançado/metastático de primeira linha, disse a debatedora convidada da ESMO, Andrea Apolo, MD, do National Cancer2 Institute em Bethesda, Maryland, EUA. Ensaios anteriores combinando atezolizumabe (Tecentriq) e pembrolizumabe com quimioterapia1 com platina-gencitabina não alcançaram significância estatística em relação à quimioterapia1 isolada.

Superar a quimioterapia1 de primeira linha é “monumental para nossa área”, disse ela.

No entanto, em comparação com o CheckMate-901, o EV-302 produziu um sistema operacional melhor, uma taxa de resposta mais alta e uma duração de resposta mais longa, observou Apolo. O benefício da SG no EV-302 manteve-se em todos os subgrupos principais, independentemente do estado PD-L1, presença ou ausência de metástases9 hepáticas10 e elegibilidade para cisplatina.

“Portanto, damos as boas-vindas a um novo padrão de tratamento no tratamento do carcinoma11 urotelial avançado/metastático com enfortumabe vedotina mais pembrolizumabe”, disse ela.

Perguntas e desafios seguem inevitavelmente um novo padrão de atendimento, continuou Apolo. Como a toxicidade12 da combinação pode ser reduzida? Por que os medicamentos desestabilizadores de microtúbulos, como o usado no enfortumabe vedotina, combinam tão bem com os inibidores de checkpoint imunológico? Poderia uma melhor compreensão dos mecanismos complementares melhor desenvolver a atividade terapêutica13? Outras cargas citotóxicas funcionariam ainda melhor? Como funcionaria a combinação do EV-302 no cenário neoadjuvante ou adjuvante?

O enfortumabe vedotina tem como alvo a nectina-4, uma molécula de adesão celular que regula a angiogênese14. Individualmente, o ADC e o pembrolizumabe demonstraram um benefício de sobrevivência8 no câncer2 urotelial avançado/metastático previamente tratado. O EV-302/KEYNOTE-A39 comparou a combinação com quimioterapia1 padrão em pacientes com câncer2 urotelial avançado/metastático não tratado, independentemente da elegibilidade para cisplatina ou expressão de PD-L1.

No resumo do estudo os pesquisadores relatam que a quimioterapia1 à base de platina é o padrão de tratamento para carcinoma11 urotelial metastático localmente avançado (CUm/la). Persiste uma necessidade não satisfeita, uma vez que os resultados a longo prazo são fracos. Apresentou-se aqui o EV-302, um estudo global, de fase 3, aberto e randomizado4 que avalia enfortumabe vedotina em combinação com pembrolizumabe (EV+P) em pacientes com CUm/la não tratados anteriormente que eram elegíveis para quimioterapia1 contendo cisplatina ou carboplatina.

Os pacientes com CUm/la não tratados previamente (independentemente da expressão de PD-L1) foram randomizados 1:1 para receber ciclos de 3 semanas de EV (1,25 mg/kg; IV) nos Dias 1 e 8 e P (200 mg; IV) no Dia 1, ou gencitabina com cisplatina ou carboplatina. Os desfechos primários duplos foram sobrevida5 livre de progressão (SLP) e sobrevida5 global (SG). Os desfechos secundários selecionados incluíram taxa de resposta global (TRG) e segurança.

886 pacientes (EV+P: 442; quimio: 444) foram randomizados; as características do paciente foram equilibradas entre os braços. No ponto de corte dos dados, o acompanhamento médio foi de 17,2 meses.

A SLP foi significativamente prolongada com EV+P vs quimioterapia1, reduzindo o risco de progressão ou morte em 55% (SLP mediana, 12,5 meses vs 6,3 meses, respectivamente; HR 0,45 [IC 95%: 0,38-0,54]; P <0,00001).

A SG foi significativamente prolongada com EV+P vs quimioterapia1, reduzindo o risco de morte em 53% (SG mediana, 31,5 meses vs 16,1 meses, respectivamente; HR 0,47 [IC 95%: 0,38-0,58]; P <0,00001).

A TRG confirmada foi de 67,7% e 44,4% nos braços EV+P e quimioterapia1, respectivamente (P <0,00001).

Eventos adversos relacionados ao tratamento (EARTs) de grau ≥3 ocorreram em 55,9% com EV+P e 69,5% com quimioterapia1; os mais comuns foram erupção15 maculopapular16 (7,7%), hiperglicemia17 (5,0%) e neutropenia18 (4,8%) para EV+P e anemia19 (31,4%), neutropenia18 (30,0%) e trombocitopenia20 (19,4%) para quimioterapia1. Os EARTs de grau ≥3 mais comuns (≥5%) de interesse especial para EV incluíram reações cutâneas21 (15,5%), neuropatia periférica22 (6,8%) e hiperglicemia17 (6,1%). Os EAs emergentes do tratamento mais comuns (≥5%) de grau ≥3 de interesse especial para P incluíram reações cutâneas21 graves (11,8%).

O estudo concluiu que EV+P melhorou significativamente os resultados em pacientes com CUm/la não tratados anteriormente, quase dobrando a mediana de SLP e SG versus quimioterapia1. O perfil de segurança foi geralmente administrável sem novos sinais23 de segurança.

Estes resultados apoiam EV+P como um novo padrão de tratamento para carcinoma11 urotelial metastático localmente avançado.

Veja também sobre "Entendendo o que são metástases9".

 

Fontes:
Annals of Oncology, Vol. 34, Suplemento 2, em outubro de 2023.
MedPage Today, notícia publicada em 22 de outubro de 2023.

 

NEWS.MED.BR, 2023. Ensaio clínico produz novo tratamento padrão de primeira linha para o câncer de bexiga avançado. Disponível em: <https://www.news.med.br/p/medical-journal/1461349/ensaio-clinico-produz-novo-tratamento-padrao-de-primeira-linha-para-o-cancer-de-bexiga-avancado.htm>. Acesso em: 30 mai. 2024.

Complementos

1 Quimioterapia: Método que utiliza compostos químicos, chamados quimioterápicos, no tratamento de doenças causadas por agentes biológicos. Quando aplicada ao câncer, a quimioterapia é chamada de quimioterapia antineoplásica ou quimioterapia antiblástica.
2 Câncer: Crescimento anormal de um tecido celular capaz de invadir outros órgãos localmente ou à distância (metástases).
3 Anticorpo: Proteína circulante liberada pelos linfócitos em reação à presença no organismo de uma substância estranha (antígeno).
4 Randomizado: Ensaios clínicos comparativos randomizados são considerados o melhor delineamento experimental para avaliar questões relacionadas a tratamento e prevenção. Classicamente, são definidos como experimentos médicos projetados para determinar qual de duas ou mais intervenções é a mais eficaz mediante a alocação aleatória, isto é, randomizada, dos pacientes aos diferentes grupos de estudo. Em geral, um dos grupos é considerado controle – o que algumas vezes pode ser ausência de tratamento, placebo, ou mais frequentemente, um tratamento de eficácia reconhecida. Recursos estatísticos são disponíveis para validar conclusões e maximizar a chance de identificar o melhor tratamento. Esses modelos são chamados de estudos de superioridade, cujo objetivo é determinar se um tratamento em investigação é superior ao agente comparativo.
5 Sobrevida: Prolongamento da vida além de certo limite; prolongamento da existência além da morte, vida futura.
6 Bexiga: Órgão cavitário, situado na cavidade pélvica, no qual é armazenada a urina, que é produzida pelos rins. É uma víscera oca caracterizada por sua distensibilidade. Tem a forma de pêra quando está vazia e a forma de bola quando está cheia.
7 Sinal: 1. É uma alteração percebida ou medida por outra pessoa, geralmente um profissional de saúde, sem o relato ou comunicação do paciente. Por exemplo, uma ferida. 2. Som ou gesto que indica algo, indício. 3. Dinheiro que se dá para garantir um contrato.
8 Sobrevivência: 1. Ato ou efeito de sobreviver, de continuar a viver ou a existir. 2. Característica, condição ou virtude daquele ou daquilo que subsiste a um outro. Condição ou qualidade de quem ainda vive após a morte de outra pessoa. 3. Sequência ininterrupta de algo; o que subsiste de (alguma coisa remota no tempo); continuidade, persistência, duração.
9 Metástases: Formação de tecido tumoral, localizada em um lugar distante do sítio de origem. Por exemplo, pode se formar uma metástase no cérebro originário de um câncer no pulmão. Sua gravidade depende da localização e da resposta ao tratamento instaurado.
10 Hepáticas: Relativas a ou que forma, constitui ou faz parte do fígado.
11 Carcinoma: Tumor maligno ou câncer, derivado do tecido epitelial.
12 Toxicidade: Capacidade de uma substância produzir efeitos prejudiciais ao organismo vivo.
13 Terapêutica: Terapia, tratamento de doentes.
14 Angiogênese: O crescimento de novos vasos sanguíneos, seja espontâneo ou induzido por medicamentos. O crescimento destes novos vasos sanguíneos pode ajudar a melhorar uma doença oclusiva das artérias coronárias, criando novos caminhos para a passagem do sangue
15 Erupção: 1. Ato, processo ou efeito de irromper. 2. Aumento rápido do brilho de uma estrela ou de pequena região da atmosfera solar. 3. Aparecimento de lesões de natureza inflamatória ou infecciosa, geralmente múltiplas, na pele e mucosas, provocadas por vírus, bactérias, intoxicações, etc. 4. Emissão de materiais magmáticos por um vulcão (lava, cinzas etc.).
16 Maculopapular: Erupção cutânea que se caracteriza pelo aparecimento de manchas e de pápulas de tonalidade avermelhada, geralmente observada no sarampo ou na rubéola.
17 Hiperglicemia: Excesso de glicose no sangue. Hiperglicemia de jejum é o nível de glicose acima dos níveis considerados normais após jejum de 8 horas. Hiperglicemia pós-prandial acima de níveis considerados normais após 1 ou 2 horas após alimentação.
18 Neutropenia: Queda no número de neutrófilos no sangue abaixo de 1000 por milímetro cúbico. Esta é a cifra considerada mínima para manter um sistema imunológico funcionando adequadamente contra os agentes infecciosos mais freqüentes. Quando uma pessoa neutropênica apresenta febre, constitui-se uma situação de “emergência infecciosa”.
19 Anemia: Condição na qual o número de células vermelhas do sangue está abaixo do considerado normal para a idade, resultando em menor oxigenação para as células do organismo.
20 Trombocitopenia: É a redução do número de plaquetas no sangue. Contrário de trombocitose. Quando a quantidade de plaquetas no sangue é inferior a 150.000/mm³, diz-se que o indivíduo apresenta trombocitopenia (ou plaquetopenia). As pessoas com trombocitopenia apresentam tendência de sofrer hemorragias.
21 Cutâneas: Que dizem respeito à pele, à cútis.
22 Neuropatia periférica: Dano causado aos nervos que afetam os pés, as pernas e as mãos. A neuropatia causa dor, falta de sensibilidade ou formigamentos no local.
23 Sinais: São alterações percebidas ou medidas por outra pessoa, geralmente um profissional de saúde, sem o relato ou comunicação do paciente. Por exemplo, uma ferida.

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