Ensaio clínico produz novo tratamento padrão de primeira linha para o câncer de bexiga avançado

O domínio da quimioterapia¹ ao longo de uma geração no câncer² urotelial avançado de primeira linha terminou com uma vitória retumbante do conjugado anticorpo³-droga (ADC) enfortumabe vedotina (Padcev) mais pembrolizumabe (Keytruda), em um ensaio randomizado⁴ internacional.

A sobrevida⁵ global (SG) e a sobrevida⁵ livre de progressão (SLP) duplicaram com enfortumabe-pembrolizumabe (EV-P): 31,5 e 12,5 meses, versus 16,1 e 6,3 meses com quimioterapia¹ contendo platina.

A superioridade foi mantida em uma análise de subgrupo que incluiu pacientes elegíveis e inelegíveis para cisplatina e expressão alta ou baixa de PD-L1. A resposta objetiva aumentou mais de 50% com EV-P versus quimioterapia¹, incluindo respostas completas em 29,1% dos pacientes.

O EV-P apresentou um perfil de segurança gerenciável, sem eventos adversos (EAs) novos ou inesperados, relatou Thomas Powles, MD, do Barts Cancer² Centre em Londres, durante apresentação no Congresso da Sociedade Europeia de Oncologia Médica (ESMO). O resumo do estudo foi publicado no Annals of Oncology.

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“Como vocês sabem, nunca antes vimos um sinal⁷ de sobrevivência⁸ no câncer² urotelial. Nunca vencemos a quimioterapia¹ no cenário de primeira linha. Esta é a primeira vez que atingimos esse objetivo”, anunciou Powles, sendo aplaudido de pé. “Estou um pouco nervoso, na verdade. Normalmente não fico nervoso.”

“Gostaria de agradecer aos pacientes e às suas famílias – não apenas deste ensaio, mas de todos os ensaios anteriores que fizemos sobre o câncer² de bexiga⁶”, acrescentou. “As dezenas de ensaios que foram negativos, que não alcançaram um benefício de sobrevivência⁸ global. Esses pacientes fizeram um enorme sacrifício, mas levaram-nos onde estamos hoje com este novo padrão de tratamento”.

Os resultados do estudo EV-302/KEYNOTE-A39 ofuscaram os do CheckMate-901, que demonstrou um benefício de sobrevivência⁸ em relação à quimioterapia¹ isolada no câncer² urotelial avançado/metastático de primeira linha. A adição de nivolumabe (Opdivo) à quimioterapia¹ com gemcitabina-cisplatina melhorou a SG média de 18,9 meses com quimioterapia¹ isolada para 21,7 meses, um aumento mais modesto, mas ainda estatisticamente significativo, relatou Michiel van der Heijden, MD, PhD, do Instituto do Câncer² da Holanda, em Amsterdã.

O regime de nivolumabe-quimioterapia¹ é a primeira combinação desse tipo a mostrar um benefício de sobrevivência⁸ em relação à quimioterapia¹ isolada no câncer² urotelial avançado/metastático de primeira linha, disse a debatedora convidada da ESMO, Andrea Apolo, MD, do National Cancer² Institute em Bethesda, Maryland, EUA. Ensaios anteriores combinando atezolizumabe (Tecentriq) e pembrolizumabe com quimioterapia¹ com platina-gencitabina não alcançaram significância estatística em relação à quimioterapia¹ isolada.

Superar a quimioterapia¹ de primeira linha é “monumental para nossa área”, disse ela.

No entanto, em comparação com o CheckMate-901, o EV-302 produziu um sistema operacional melhor, uma taxa de resposta mais alta e uma duração de resposta mais longa, observou Apolo. O benefício da SG no EV-302 manteve-se em todos os subgrupos principais, independentemente do estado PD-L1, presença ou ausência de metástases⁹ hepáticas¹⁰ e elegibilidade para cisplatina.

“Portanto, damos as boas-vindas a um novo padrão de tratamento no tratamento do carcinoma¹¹ urotelial avançado/metastático com enfortumabe vedotina mais pembrolizumabe”, disse ela.

Perguntas e desafios seguem inevitavelmente um novo padrão de atendimento, continuou Apolo. Como a toxicidade¹² da combinação pode ser reduzida? Por que os medicamentos desestabilizadores de microtúbulos, como o usado no enfortumabe vedotina, combinam tão bem com os inibidores de checkpoint imunológico? Poderia uma melhor compreensão dos mecanismos complementares melhor desenvolver a atividade terapêutica¹³? Outras cargas citotóxicas funcionariam ainda melhor? Como funcionaria a combinação do EV-302 no cenário neoadjuvante ou adjuvante?

O enfortumabe vedotina tem como alvo a nectina-4, uma molécula de adesão celular que regula a angiogênese¹⁴. Individualmente, o ADC e o pembrolizumabe demonstraram um benefício de sobrevivência⁸ no câncer² urotelial avançado/metastático previamente tratado. O EV-302/KEYNOTE-A39 comparou a combinação com quimioterapia¹ padrão em pacientes com câncer² urotelial avançado/metastático não tratado, independentemente da elegibilidade para cisplatina ou expressão de PD-L1.

No resumo do estudo os pesquisadores relatam que a quimioterapia¹ à base de platina é o padrão de tratamento para carcinoma¹¹ urotelial metastático localmente avançado (CUm/la). Persiste uma necessidade não satisfeita, uma vez que os resultados a longo prazo são fracos. Apresentou-se aqui o EV-302, um estudo global, de fase 3, aberto e randomizado⁴ que avalia enfortumabe vedotina em combinação com pembrolizumabe (EV+P) em pacientes com CUm/la não tratados anteriormente que eram elegíveis para quimioterapia¹ contendo cisplatina ou carboplatina.

Os pacientes com CUm/la não tratados previamente (independentemente da expressão de PD-L1) foram randomizados 1:1 para receber ciclos de 3 semanas de EV (1,25 mg/kg; IV) nos Dias 1 e 8 e P (200 mg; IV) no Dia 1, ou gencitabina com cisplatina ou carboplatina. Os desfechos primários duplos foram sobrevida⁵ livre de progressão (SLP) e sobrevida⁵ global (SG). Os desfechos secundários selecionados incluíram taxa de resposta global (TRG) e segurança.

886 pacientes (EV+P: 442; quimio: 444) foram randomizados; as características do paciente foram equilibradas entre os braços. No ponto de corte dos dados, o acompanhamento médio foi de 17,2 meses.

A SLP foi significativamente prolongada com EV+P vs quimioterapia¹, reduzindo o risco de progressão ou morte em 55% (SLP mediana, 12,5 meses vs 6,3 meses, respectivamente; HR 0,45 [IC 95%: 0,38-0,54]; P <0,00001).

A SG foi significativamente prolongada com EV+P vs quimioterapia¹, reduzindo o risco de morte em 53% (SG mediana, 31,5 meses vs 16,1 meses, respectivamente; HR 0,47 [IC 95%: 0,38-0,58]; P <0,00001).

A TRG confirmada foi de 67,7% e 44,4% nos braços EV+P e quimioterapia¹, respectivamente (P <0,00001).

Eventos adversos relacionados ao tratamento (EARTs) de grau ≥3 ocorreram em 55,9% com EV+P e 69,5% com quimioterapia¹; os mais comuns foram erupção¹⁵ maculopapular¹⁶ (7,7%), hiperglicemia¹⁷ (5,0%) e neutropenia¹⁸ (4,8%) para EV+P e anemia¹⁹ (31,4%), neutropenia¹⁸ (30,0%) e trombocitopenia²⁰ (19,4%) para quimioterapia¹. Os EARTs de grau ≥3 mais comuns (≥5%) de interesse especial para EV incluíram reações cutâneas²¹ (15,5%), neuropatia periférica²² (6,8%) e hiperglicemia¹⁷ (6,1%). Os EAs emergentes do tratamento mais comuns (≥5%) de grau ≥3 de interesse especial para P incluíram reações cutâneas²¹ graves (11,8%).

O estudo concluiu que EV+P melhorou significativamente os resultados em pacientes com CUm/la não tratados anteriormente, quase dobrando a mediana de SLP e SG versus quimioterapia¹. O perfil de segurança foi geralmente administrável sem novos sinais²³ de segurança.

Estes resultados apoiam EV+P como um novo padrão de tratamento para carcinoma¹¹ urotelial metastático localmente avançado.

Veja também sobre "Entendendo o que são metástases⁹".

Fontes:
Annals of Oncology, Vol. 34, Suplemento 2, em outubro de 2023.
MedPage Today, notícia publicada em 22 de outubro de 2023.