Terapia CAR-T adaptada se mostra promissora na miastenia gravis

O primeiro estudo a usar uma terapia de células¹ T do receptor de antígeno² quimérico baseadas em RNA (rCAR-T) em doenças autoimunes³ mostrou que pessoas com miastenia⁴ gravis generalizada toleraram bem o tratamento e experimentaram melhorias nas escalas de gravidade da doença.

No ensaio clínico MG-001 de fase Ib/II, nenhum evento adverso sério relacionado ao estudo ou casos de toxicidade⁵ limitante de dose, síndrome⁶ de liberação de citocinas⁷ ou neurotoxicidade surgiram em nenhum dos 14 participantes, relataram James Howard Jr., MD, da University of North Carolina nos EUA, e co-autores.

Embora quatro participantes tenham desenvolvido febre⁸, em todos ela se resolveu dentro de 24 horas após a infusão e não estava associada à síndrome⁶ de liberação de citocinas⁷, escreveram os pesquisadores no estudo publicado no The Lancet Neurology.

Melhorias médias desde o início até a semana 12 foram observadas em quatro escalas validadas, incluindo:

• 6 pontos na pontuação Miastenia⁴ Gravis-Atividades da Vida Diária (MG-ADL)
• 7 pontos na pontuação Miastenia⁴ Gravis Quantitativa (QMG)
• 14 pontos na pontuação Miastenia⁴ Gravis Composta (MGC)
• 9 pontos na pontuação Qualidade de Vida da Miastenia⁴ Gravis 15 revisada (MG-QoL-15r)

Uma alteração de 2 pontos na MG-ADL e uma alteração de 3 pontos em QMG e MGC são consideradas clinicamente significativas, observaram Howard e colegas. Não existe consenso sobre o que é considerado uma mudança clinicamente significativa na MG-QoL-15r, acrescentaram.

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As células¹ T do receptor de antígeno² quimérico (CAR) são altamente eficazes no tratamento de malignidades hematológicas, mas as toxicidades associadas e a necessidade de linfodepleção limitam seu uso em pessoas com doença autoimune⁹.

Para explorar o uso de células¹ CAR-T para o tratamento de pessoas com doenças autoimunes³ e para melhorar sua segurança, os pesquisadores as projetaram com RNA (rCAR-T) – em vez da abordagem convencional de DNA – para direcionar o antígeno² de maturação de células¹ B (AMCB) expresso em células¹ plasmáticas.

Para testar a adequação dessa abordagem, usou-se a rCAR-T para tratar indivíduos com miastenia⁴ gravis, uma doença prototípica de autoanticorpos mediada parcialmente por células¹ plasmáticas patogênicas.

O MG-001 foi um estudo prospectivo¹⁰, multicêntrico, aberto, fase 1b/2a de Descartes-08, uma terapia rCAR-T autóloga anti-AMCB, em adultos (ou seja, com idade ≥18 anos) com miastenia⁴ gravis generalizada e uma pontuação Miastenia⁴ Gravis-Atividades da Vida Diária (MG-ADL) de 6 ou superior.

O estudo foi realizado em oito locais (ou seja, centros médicos acadêmicos ou clínicas comunitárias de neurologia) nos EUA. A quimioterapia¹¹ de linfodepleção não foi utilizada.

Na parte 1 (fase 1b), os participantes com miastenia⁴ gravis generalizada com doença classe III–IV de acordo com a Miastenia⁴ Gravis Foundation of America (MGFA) receberam três doses crescentes de Descartes-08 para determinar uma dose máxima tolerada.

Na parte 2 (fase 2a), os participantes com miastenia⁴ gravis generalizada com doença classe II–IV de acordo com a MGFA receberam seis doses na dose máxima tolerada em ambiente ambulatorial.

O objetivo primário era estabelecer segurança e tolerabilidade de Descartes-08; os objetivos secundários foram avaliar a gravidade da doença da miastenia⁴ gravis e os biomarcadores em participantes que receberam Descartes-08.

Foram recrutados 16 indivíduos para triagem entre 7 de janeiro de 2020 e 3 de agosto de 2022. 14 participantes foram inscritos (n = 3 na parte 1, n = 11 na parte 2). Dez participantes eram mulheres e quatro eram homens. Dois indivíduos não se qualificaram devido à baixa pontuação inicial da MG-ADL (n = 1) ou ausência de doença generalizada (n = 1). O acompanhamento médio na parte 2 foi de 5 meses (faixa de 3 a 9 meses).

Não houve toxicidade⁵ limitante da dose, síndrome⁶ de liberação de citocinas⁷ ou neurotoxicidade. Os eventos adversos comuns foram dor de cabeça¹² (seis de 14 participantes), náuseas¹³ (cinco de 14), vômitos¹⁴ (três de 14) e febre⁸ (quatro de 14), que foram resolvidos em 24 horas após a infusão. As febres não foram associadas a marcadores aumentados da síndrome⁶ de liberação de citocinas⁷ (IL-6, IL-2 e TNF).

As melhorias médias desde o início até a semana 12 foram -6 (IC 95% -9 a -3) para pontuação MG-ADL, -7 (-11 a -3) para pontuação Miastenia⁴ Gravis Quantitativa, -14 (-19 a -9) para pontuação Miastenia⁴ Gravis Composta e -9 (-15 a -3) para pontuação Qualidade de Vida da Miastenia⁴ Gravis 15 revisada.

Neste primeiro estudo de uma terapia rCAR-T em indivíduos com doença autoimune⁹, o Descartes-08 pareceu ser seguro e bem tolerado. As infusões de Descartes-08 foram seguidas por reduções clinicamente significativas nas escalas de gravidade da miastenia⁴ gravis em até 9 meses de acompanhamento.

A terapia com rCAR-T merece uma investigação mais aprofundada como uma nova abordagem de tratamento potencial para indivíduos com miastenia⁴ gravis e outras doenças autoimunes³.

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Fontes:
The Lancet Neurology, Vol. 22, Nº 7, em julho de 2023.
MedPage Today, notícia publicada em 07 de julho de 2023.