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Terapia CAR-T adaptada se mostra promissora na miastenia gravis

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O primeiro estudo a usar uma terapia de células1 T do receptor de antígeno2 quimérico baseadas em RNA (rCAR-T) em doenças autoimunes3 mostrou que pessoas com miastenia4 gravis generalizada toleraram bem o tratamento e experimentaram melhorias nas escalas de gravidade da doença.

No ensaio clínico MG-001 de fase Ib/II, nenhum evento adverso sério relacionado ao estudo ou casos de toxicidade5 limitante de dose, síndrome6 de liberação de citocinas7 ou neurotoxicidade surgiram em nenhum dos 14 participantes, relataram James Howard Jr., MD, da University of North Carolina nos EUA, e co-autores.

Embora quatro participantes tenham desenvolvido febre8, em todos ela se resolveu dentro de 24 horas após a infusão e não estava associada à síndrome6 de liberação de citocinas7, escreveram os pesquisadores no estudo publicado no The Lancet Neurology.

Melhorias médias desde o início até a semana 12 foram observadas em quatro escalas validadas, incluindo:

  • 6 pontos na pontuação Miastenia4 Gravis-Atividades da Vida Diária (MG-ADL)
  • 7 pontos na pontuação Miastenia4 Gravis Quantitativa (QMG)
  • 14 pontos na pontuação Miastenia4 Gravis Composta (MGC)
  • 9 pontos na pontuação Qualidade de Vida da Miastenia4 Gravis 15 revisada (MG-QoL-15r)

Uma alteração de 2 pontos na MG-ADL e uma alteração de 3 pontos em QMG e MGC são consideradas clinicamente significativas, observaram Howard e colegas. Não existe consenso sobre o que é considerado uma mudança clinicamente significativa na MG-QoL-15r, acrescentaram.

Leia sobre "Miastenia4 gravis" e "Imunoterapia".

As células1 T do receptor de antígeno2 quimérico (CAR) são altamente eficazes no tratamento de malignidades hematológicas, mas as toxicidades associadas e a necessidade de linfodepleção limitam seu uso em pessoas com doença autoimune9.

Para explorar o uso de células1 CAR-T para o tratamento de pessoas com doenças autoimunes3 e para melhorar sua segurança, os pesquisadores as projetaram com RNA (rCAR-T) – em vez da abordagem convencional de DNA – para direcionar o antígeno2 de maturação de células1 B (AMCB) expresso em células1 plasmáticas.

Para testar a adequação dessa abordagem, usou-se a rCAR-T para tratar indivíduos com miastenia4 gravis, uma doença prototípica de autoanticorpos mediada parcialmente por células1 plasmáticas patogênicas.

O MG-001 foi um estudo prospectivo10, multicêntrico, aberto, fase 1b/2a de Descartes-08, uma terapia rCAR-T autóloga anti-AMCB, em adultos (ou seja, com idade ≥18 anos) com miastenia4 gravis generalizada e uma pontuação Miastenia4 Gravis-Atividades da Vida Diária (MG-ADL) de 6 ou superior.

O estudo foi realizado em oito locais (ou seja, centros médicos acadêmicos ou clínicas comunitárias de neurologia) nos EUA. A quimioterapia11 de linfodepleção não foi utilizada.

Na parte 1 (fase 1b), os participantes com miastenia4 gravis generalizada com doença classe III–IV de acordo com a Miastenia4 Gravis Foundation of America (MGFA) receberam três doses crescentes de Descartes-08 para determinar uma dose máxima tolerada.

Na parte 2 (fase 2a), os participantes com miastenia4 gravis generalizada com doença classe II–IV de acordo com a MGFA receberam seis doses na dose máxima tolerada em ambiente ambulatorial.

O objetivo primário era estabelecer segurança e tolerabilidade de Descartes-08; os objetivos secundários foram avaliar a gravidade da doença da miastenia4 gravis e os biomarcadores em participantes que receberam Descartes-08.

Foram recrutados 16 indivíduos para triagem entre 7 de janeiro de 2020 e 3 de agosto de 2022. 14 participantes foram inscritos (n = 3 na parte 1, n = 11 na parte 2). Dez participantes eram mulheres e quatro eram homens. Dois indivíduos não se qualificaram devido à baixa pontuação inicial da MG-ADL (n = 1) ou ausência de doença generalizada (n = 1). O acompanhamento médio na parte 2 foi de 5 meses (faixa de 3 a 9 meses).

Não houve toxicidade5 limitante da dose, síndrome6 de liberação de citocinas7 ou neurotoxicidade. Os eventos adversos comuns foram dor de cabeça12 (seis de 14 participantes), náuseas13 (cinco de 14), vômitos14 (três de 14) e febre8 (quatro de 14), que foram resolvidos em 24 horas após a infusão. As febres não foram associadas a marcadores aumentados da síndrome6 de liberação de citocinas7 (IL-6, IL-2 e TNF).

As melhorias médias desde o início até a semana 12 foram -6 (IC 95% -9 a -3) para pontuação MG-ADL, -7 (-11 a -3) para pontuação Miastenia4 Gravis Quantitativa, -14 (-19 a -9) para pontuação Miastenia4 Gravis Composta e -9 (-15 a -3) para pontuação Qualidade de Vida da Miastenia4 Gravis 15 revisada.

Neste primeiro estudo de uma terapia rCAR-T em indivíduos com doença autoimune9, o Descartes-08 pareceu ser seguro e bem tolerado. As infusões de Descartes-08 foram seguidas por reduções clinicamente significativas nas escalas de gravidade da miastenia4 gravis em até 9 meses de acompanhamento.

A terapia com rCAR-T merece uma investigação mais aprofundada como uma nova abordagem de tratamento potencial para indivíduos com miastenia4 gravis e outras doenças autoimunes3.

Veja também sobre "Doenças autoimunes3" e "Doenças neuromusculares".

 

Fontes:
The Lancet Neurology, Vol. 22, Nº 7, em julho de 2023.
MedPage Today, notícia publicada em 07 de julho de 2023.

 

NEWS.MED.BR, 2023. Terapia CAR-T adaptada se mostra promissora na miastenia gravis. Disponível em: <https://www.news.med.br/p/medical-journal/1442040/terapia-car-t-adaptada-se-mostra-promissora-na-miastenia-gravis.htm>. Acesso em: 30 mai. 2024.

Complementos

1 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
2 Antígeno: 1. Partícula ou molécula capaz de deflagrar a produção de anticorpo específico. 2. Substância que, introduzida no organismo, provoca a formação de anticorpo.
3 Autoimunes: 1. Relativo à autoimunidade (estado patológico de um organismo atingido por suas próprias defesas imunitárias). 2. Produzido por autoimunidade. 3. Autoalergia.
4 Miastenia: Perda das forças musculares ocasionada por doenças musculares inflamatórias. Por ex. Miastenia Gravis. A debilidade pode predominar em diferentes grupos musculares segundo o tipo de afecção (debilidade nos músculos extrínsecos do olho, da pelve, ou dos ombros, etc.).
5 Toxicidade: Capacidade de uma substância produzir efeitos prejudiciais ao organismo vivo.
6 Síndrome: Conjunto de sinais e sintomas que se encontram associados a uma entidade conhecida ou não.
7 Citocinas: Citoquina ou citocina é a designação genérica de certas substâncias segregadas por células do sistema imunitário que controlam as reações imunes do organismo.
8 Febre: É a elevação da temperatura do corpo acima dos valores normais para o indivíduo. São aceitos como valores de referência indicativos de febre: temperatura axilar ou oral acima de 37,5°C e temperatura retal acima de 38°C. A febre é uma reação do corpo contra patógenos.
9 Autoimune: 1. Relativo à autoimunidade (estado patológico de um organismo atingido por suas próprias defesas imunitárias). 2. Produzido por autoimunidade. 3. Autoalergia.
10 Prospectivo: 1. Relativo ao futuro. 2. Suposto, possível; esperado. 3. Relativo à preparação e/ou à previsão do futuro quanto à economia, à tecnologia, ao plano social etc. 4. Em geologia, é relativo à prospecção.
11 Quimioterapia: Método que utiliza compostos químicos, chamados quimioterápicos, no tratamento de doenças causadas por agentes biológicos. Quando aplicada ao câncer, a quimioterapia é chamada de quimioterapia antineoplásica ou quimioterapia antiblástica.
12 Cabeça:
13 Náuseas: Vontade de vomitar. Forma parte do mecanismo complexo do vômito e pode ser acompanhada de sudorese, sialorréia (salivação excessiva), vertigem, etc .
14 Vômitos: São a expulsão ativa do conteúdo gástrico pela boca. Podem ser classificados em: alimentar, fecalóide, biliar, em jato, pós-prandial. Sinônimo de êmese. Os medicamentos que agem neste sintoma são chamados de antieméticos.
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