Um método baseado em CRISPR produz células T que impedem a evolução do câncer em adolescentes
Em um estudo inédito, publicado no The New England Journal of Medicine, cientistas usaram um método de alteração de DNA chamado edição de base para tratar doenças – neste caso, modificando células imunológicas para tratar com sucesso dois adolescentes com uma forma agressiva de leucemia infantil.
A técnica foi usada pela primeira vez para tratar doenças humanas. Com ela, as células T podem ser projetadas para combater as células T anormais que são uma característica dessa forma agressiva de leucemia.
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No artigo, os pesquisadores descrevem a criação de células T CAR7 por edição de base para tratar a leucemia linfoblástica aguda de células T refratária.
Eles relatam que a desaminação da citidina que é guiada por repetições palindrômicas curtas agrupadas e regularmente interespaçadas (CRISPR, do inglês Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) pode mediar uma conversão altamente precisa de um nucleotídeo em outro – especificamente, citosina em timina – sem gerar quebras no DNA.
Assim, os genes podem ser editados por base e tornados inativos sem induzir translocações e outras aberrações cromossômicas. O uso dessa técnica em pacientes com leucemia de células T refratária na infância está sendo investigado.
Usou-se a edição de base para gerar células T do receptor de antígeno quimérico (CAR) universais e prontas para uso. Células T de doadores voluntários saudáveis foram transduzidas com o uso de um lentivírus para expressar um CAR com especificidade para CD7 (CAR7), uma proteína que é expressa na leucemia linfoblástica aguda (LLA) de células T.
Em seguida, usou-se a edição de base para inativar três genes que codificam os receptores CD52 e CD7 e a cadeia β do receptor de células T αβ para evitar a soroterapia linfodepletiva, o fratricídio de células T CAR7 e a doença do enxerto contra o hospedeiro, respectivamente. Investigou-se a segurança dessas células editadas em três crianças com leucemia recidivante.
A primeira paciente, uma menina de 13 anos que teve LLA de células T recidivante após transplante alogênico de células-tronco, teve remissão molecular em 28 dias após a infusão de uma dose única de CAR7 editado por base (BE-CAR7). Ela então recebeu um transplante alogênico de células-tronco de intensidade reduzida (não mieloablativo) de seu doador original, com reconstituição imunológica bem-sucedida e remissão leucêmica contínua.
As células BE-CAR7 do mesmo banco mostraram atividade potente em dois outros pacientes e, embora complicações fúngicas fatais tenham se desenvolvido em um paciente, o outro paciente foi submetido a transplante alogênico de células-tronco enquanto estava em remissão.
Eventos adversos graves incluíram síndrome de liberação de citocinas, citopenia multilinhagem e infecções oportunistas.
Os resultados provisórios deste estudo de fase 1 apoiam uma investigação mais aprofundada de células T editadas por base para pacientes com leucemia recidivante e indicam os riscos antecipados de complicações relacionadas à imunoterapia.
Veja também sobre "Leucemia linfocítica aguda" e "Leucemia linfocítica crônica".
Fontes:
The New England Journal of Medicine, publicação em 14 de junho de 2023.
Nature, notícia publicada em 21 de junho de 2023.