Um novo mecanismo do câncer: foram encontradas mutações em genes que normalmente ajudam as células a eliminar RNA defeituoso

O câncer¹ pode resultar de mutações em muitos genes diferentes.

Novas pesquisas apontam um gene que, quando mutado, causa câncer¹ por meio de um mecanismo que os cientistas nunca haviam visto antes: as células² perdem a capacidade de descartar seu lixo, ou seja, cadeias defeituosas de RNA.

Esse mecanismo parece atravessar muitas malignidades diferentes e pode apresentar um novo conjunto de moléculas para os medicamentos contra o câncer¹ atingirem, conforme relatado na revista Science por uma equipe da Harvard Medical School, do Boston Children's Hospital e do Dana-Farber Cancer¹ Institute.

Enquanto estudava o peixe-zebra, Megan Insco, instrutora de medicina da HMS e pesquisadora no laboratório de Leonard Zon na HMS e no Boston Children's na época, identificou um gene supressor³ de tumor⁴ chamado CDK13. Quando mutado, ele acelerou o desenvolvimento do melanoma⁵.

O mesmo gene também estava mutado em muitos melanomas humanos, ela descobriu.

Mas o que foi realmente surpreendente foi como a mutação⁶ CDK13 causa câncer¹.

Investigando os RNAs produzidos por células² de melanoma⁵, Insco viu vários RNAs curtos e defeituosos. Ela imediatamente compartilhou essa estranha descoberta com Zon.

“Eu disse, ‘isso definitivamente é interessante’”, lembrou Zon, professor de células-tronco⁷ e biologia regenerativa na Universidade de Harvard e diretor do Programa de Pesquisa de Células-tronco⁷ do Boston Children's. “Levou anos para descobrir o que isso significava.”

Leia sobre "Mutações genéticas", "Oncogênese" e "Câncer¹ - informações importantes".

É normal que as células² produzam um pequeno número de RNAs curtos e defeituosos. Normalmente, a maquinaria de vigilância no núcleo da célula⁸ os detecta e os descarta.

“Existem centenas de etapas na produção de RNAs e, às vezes, não dá certo”, explicou Insco, que agora dirige seu próprio laboratório no Dana-Farber.

“São erros que geralmente são descartados. Nesse caso, descobrimos que a célula⁸ não os estava limpando. O aspirador estava quebrado, então os RNAs estavam se acumulando.

Essas moléculas de RNA “lixo” por si só aceleraram dramaticamente a progressão do melanoma⁵. (Em seu laboratório, Insco investigará se o efeito se deve aos próprios RNAs ou a proteínas⁹ anormais produzidas a partir dos RNAs.)

Insco mostrou ainda que a proteína CDK13 está no centro do sistema de vigilância/limpeza de RNA da célula⁸. Ela modifica uma proteína chamada ZC3H14 que, por sua vez, recruta um complexo de proteínas⁹ para fazer o trabalho de limpeza. A CDK13 funciona da mesma forma em peixes-zebra, camundongos e células² humanas, ela descobriu.

Ao todo, a pesquisa sugere que o gene CDK13, ou as proteínas⁹ que ele regula, podem ser direcionados para o tratamento de vários tipos de câncer¹.

Somente no melanoma⁵, 21% dos tumores humanos examinados pela equipe tinham mutações no CDK13 ou em uma das proteínas⁹ a jusante¹⁰ dele.

A equipe também encontrou mutações em CDK13, ZC3H14 ou proteínas⁹ relacionadas em outros tumores humanos, incluindo câncer¹ de pele¹¹ não melanoma⁵, câncer¹ de endométrio¹², adenocarcinoma¹³ de cólon¹⁴ e câncer¹ de pulmão¹⁵ de pequenas células².

“Existe um mecanismo de limpeza que não está funcionando nesses tipos de câncer”, disse Zon. “Definir melhor como os RNAs são controlados e processados no câncer¹ será uma questão importante para o desenvolvimento de terapias”.

Mutações oncogênicas do CDK13 impedem a vigilância do RNA nuclear

Vigilância do RNA torna-se oncogênica

A regulação precisa do RNA é um mecanismo de controle de qualidade importante para o desenvolvimento normal e para prevenir doenças. Os RNAs aberrantes requerem identificação e destruição para evitar a tradução de proteínas⁹ defeituosas.

Pesquisadores relatam que a quinase 13 dependente de ciclina (CDK13), que ativa um mecanismo de vigilância de RNA para degradar RNAs anormais, também tem uma função supressora de tumor⁴. Quando o CDK13 foi mutado em um modelo animal de melanoma⁵, o acúmulo e a tradução de RNAs aberrantes resultaram em malignidade mais agressiva.

A análise de outros tipos de câncer¹ revelou mutações CDK13 semelhantes e mostrou que genes adicionais de vigilância de RNA sofreram mutações recorrentes em tumores humanos.

Esses achados sugerem que a vigilância do RNA pode ter um papel supressor³ de tumor⁴ não reconhecido anteriormente.

Resumo

As vias de vigilância de RNA detectam e degradam transcrições defeituosas para garantir a fidelidade do RNA. Descobriu-se que a vigilância do RNA nuclear interrompida é oncogênica. A quinase 13 dependente de ciclina (CDK13) sofre mutação⁶ no melanoma⁵, e a CDK13 com mutação⁶ acelera o melanoma⁵ do peixe-zebra.

A mutação⁶ do CDK13 causa estabilização aberrante do RNA. A proteína CDK13 é necessária para a fosforilação da ZC3H14, que é necessária e suficiente para promover a degradação do RNA nuclear. A CDK13 mutante falha em ativar a vigilância do RNA nuclear, fazendo com que os transcritos codificadores de proteínas⁹ aberrantes sejam estabilizados e traduzidos. A expressão de RNA aberrante forçada acelera o melanoma⁵ no peixe-zebra.

Encontrou-se mutações recorrentes em genes que codificam componentes de vigilância do RNA nuclear em muitas malignidades, estabelecendo a vigilância do RNA nuclear como uma via supressora de tumor⁴.

Ativar a vigilância do RNA nuclear é crucial para evitar o acúmulo de RNAs aberrantes e suas resultantes consequências no desenvolvimento e na doença.

Veja também sobre "Conhecendo melhor o melanoma⁵" e "Genética - conceitos básicos".

Fontes:
Science, Vol. 380, Nº 6642, em 21 de abril de 2023.
Harvard Medical School, notícia publicada em 09 de maio de 2023.