Como surge o câncer de mama: pesquisadores identificam novo mecanismo induzido diretamente pelo estrogênio

No que pode vir a ser uma peça perdida no quebra-cabeça¹ do câncer² de mama³, pesquisadores da Harvard Medical School identificaram a vela de ignição molecular que desencadeia casos da doença atualmente inexplicados pelo modelo clássico de desenvolvimento do câncer² de mama³.

Um relatório sobre o trabalho da equipe foi publicado na Nature.

“Identificamos o que acreditamos ser o gatilho molecular original que inicia uma cascata que culmina no desenvolvimento do tumor⁴ de mama³ em um subconjunto de cânceres de mama³ que são impulsionados pelo estrogênio”, disse o pesquisador sênior⁵ do estudo Peter Park, professor de Informática Biomédica no Instituto Blavatnik na HMS.

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Os pesquisadores disseram que até um terço dos casos de câncer² de mama³ podem surgir por meio do mecanismo recém-identificado.

O estudo também mostra que o hormônio⁶ sexual estrogênio é o culpado por essa disfunção molecular porque altera diretamente o DNA de uma célula⁷.

A maioria, embora não todos, os cânceres de mama³ são alimentados por flutuações hormonais. A visão⁸ predominante do papel do estrogênio no câncer² de mama³ é que ele atua como um catalisador para o crescimento do câncer² porque estimula a divisão e a proliferação do tecido⁹ mamário, um processo que acarreta o risco de mutações causadoras de câncer². O novo trabalho, no entanto, mostra que o estrogênio causa danos de uma maneira muito mais direta.

“Nosso trabalho demonstra que o estrogênio pode induzir diretamente rearranjos genômicos que levam ao câncer², de modo que seu papel no desenvolvimento do câncer² de mama³ é tanto de catalisador quanto de causa”, disse o primeiro autor do estudo, Jake Lee, ex-pesquisador do laboratório de Park, que agora é bolsista de oncologia médica no Memorial Sloan Kettering Cancer² Center.

Embora o trabalho não tenha implicações imediatas para a terapia, ele pode informar o projeto de testes que podem rastrear a resposta ao tratamento e ajudar os médicos a detectar o retorno de tumores em pacientes com histórico de certos tipos de câncer² de mama³.

No artigo, os pesquisadores relatam como translocações¹⁰ associadas ao receptor de estrogênio α podem ser a causa de amplificações de oncogenes no câncer² de mama³.

A amplificação focal do número de cópias é um evento oncogênico. Embora estudos recentes tenham revelado a estrutura complexa e as trajetórias evolutivas dos amplicons oncogênicos, sua origem permanece pouco compreendida.

Neste estudo, mostrou-se que as amplificações focais no câncer² de mama³ frequentemente derivam de um mecanismo – que foi denominado amplificação de ponte de translocação¹¹ – envolvendo translocações¹⁰ intercromossômicas que levam à formação e quebra de pontes cromossômicas dicêntricas.

Em 780 genomas de câncer² de mama³, observou-se que as amplificações focais são frequentemente conectadas umas às outras por translocações¹⁰ intercromossômicas em seus limites.

A análise subsequente indica o seguinte modelo: a vizinhança do oncogene é translocada em G1 criando um cromossomo¹² dicêntrico, o cromossomo¹² dicêntrico é replicado e, à medida que os cromossomos¹³ irmãos dicêntricos se segregam durante a mitose, uma ponte cromossômica é formada e depois quebrada, com fragmentos¹⁴ muitas vezes sendo circularizados em DNAs extracromossômicos.

Este modelo explica as amplificações dos principais oncogenes, incluindo ERBB2 e CCND1. Limites de amplificação recorrentes e hotspots de rearranjo correlacionam-se com a ligação do receptor de estrogênio em células¹⁵ de câncer² de mama³.

Experimentalmente, o tratamento com estrogênio induz quebras de fita dupla de DNA nas regiões-alvo do receptor de estrogênio que são reparadas por translocações¹⁰, sugerindo um papel do estrogênio na geração das translocações¹⁰ iniciais.

Uma análise pan-câncer² revela vieses específicos do tecido⁹ nos mecanismos que iniciam as amplificações focais, com o ciclo quebra-fusão-ponte predominante em alguns e a amplificação de ponte de translocação¹¹ em outros, provavelmente devido ao tempo diferente do reparo da quebra do DNA.

Esses resultados identificam um modo comum de amplificação do oncogene e propõem o estrogênio como sua origem mecanicista no câncer² de mama³.

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Fontes:
Nature, publicação em 17 de maio de 2023.
Harvard Medical School, notícia publicada em 17 de maio de 2023.