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Dispositivo de ultrassom é capaz de abrir a barreira hematoencefálica para que medicamentos cheguem a tumores agressivos

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O uso de um novo dispositivo de ultrassom implantável no crânio1 foi capaz de abrir a barreira hematoencefálica, o que permitiu a penetração do paclitaxel ligado à albumina2 em regiões críticas do cérebro3 em pacientes com glioblastoma, mostrou um estudo de fase I de escalonamento de dose, publicado no The Lancet Oncology.

A penetração da barreira hematoencefálica por meio de pulsos de ondas de ultrassom levou a um aumento de três vezes na concentração do medicamento quimioterápico em pessoas com o câncer4 cerebral.

As descobertas podem permitir um tratamento mais direcionado de tumores cerebrais difíceis de alcançar.

A barreira hematoencefálica (BHE) é composta por muitos tipos de células5 que ajudam a proteger o cérebro3 de substâncias tóxicas e microrganismos que podem estar circulando na corrente sanguínea. No entanto, esse obstáculo também pode impedir que os medicamentos contra o câncer4 atinjam as células5 malignas no cérebro3.

Agora, Adam Sonabend, da Northwestern University, em Illinois, EUA, e seus colegas usaram ultrassom pulsado de baixa intensidade para abrir a BHE de 17 pessoas com glioblastoma multiforme (GBM) recorrente, um tumor6 cerebral agressivo.

Os tratamentos existentes concentram-se em remover o máximo possível do tumor6, seguido de radioterapia7 e uso do medicamento quimioterápico temozolomida, que pode atravessar a BHE, mas é mais fraco do que alguns outros medicamentos anticancerígenos.

Saiba mais sobre "Tumores cerebrais", "Glioma e suas características" e "Astrocitoma".

Os participantes foram submetidos a uma craniotomia8, uma operação para abrir a cabeça9 para expor o cérebro3, o que permitiu aos médicos remover parcialmente seus tumores. Durante esta cirurgia, um dispositivo SonoCloud-9, que emite ondas de ultrassom, foi encaixado em uma região recortada de seus crânios.

Alguns dos participantes receberam o medicamento quimioterápico paclitaxel durante esta cirurgia e sua concentração foi medida em seus cérebros.

Entre uma e três semanas depois, todos os aparelhos de ultrassom dos participantes foram ativados. Durante essa ativação, microbolhas foram administradas no cérebro3 dos participantes. As bolhas se moveram em resposta às ondas de ultrassom, criando um estresse mecânico que ajudou a abrir a BHE.

O procedimento durou 4 minutos e os participantes permaneceram acordados o tempo todo. O paclitaxel foi então administrado por via intravenosa em uma dose crescente a cada três semanas por até seis ciclos.

Após a intervenção, a concentração média de paclitaxel no cérebro3 foi 3,7 vezes maior do que quando o medicamento foi administrado sem que os aparelhos de ultrassom estivessem ativos no início do experimento. Não está claro se isso melhora a sobrevida10 entre as pessoas com GBM recorrente, mas uma maior concentração de medicamentos no cérebro3 sugere resultados de tratamento mais eficazes, dizem os pesquisadores.

A BHE fechou em 1 hora, permitindo que ela executasse suas funções normais, dizem eles.

A abertura e o fechamento repetidos da barreira ao longo dos numerosos ciclos da intervenção não causaram efeitos colaterais11 graves, diz Sonabend. A dor de cabeça9 foi o evento adverso mais comumente relatado, afetando 71 por cento dos participantes. Alguns também relataram formigamento, fraqueza facial ou nos membros e visão12 turva, todos temporários.

O estudo mostra que esse procedimento é viável e seguro em pessoas, diz Michael Lim, da Universidade de Stanford, na Califórnia, EUA. “Um pequeno dispositivo implantável que pode abrir a BHE em ambulatório pode ser muito útil para pacientes13 com glioblastoma.”

A BHE já pode ser aberta com alguns medicamentos, mas esse procedimento pode abrir uma seção maior, permitindo a penetração de uma maior quantidade de um medicamento contra o câncer4, diz Lim.

Os pesquisadores agora estão testando a abordagem em mais pessoas com GBM quando o paclitaxel é administrado junto com o medicamento quimioterápico carboplatina, que são comumente administrados juntos, diz Sonabend.

No artigo, os pesquisadores relatam que o ultrassom pulsado de baixa intensidade com administração concomitante de microbolhas intravenosas (UPBI-MB) pode ser usado para abrir a barreira hematoencefálica. O objetivo neste estudo foi avaliar a segurança e farmacocinética do UPBI-MB para aumentar a entrega de paclitaxel ligado à albumina2 ao cérebro3 peritumoral de pacientes com glioblastoma recorrente.

Foi conduzido um ensaio clínico de fase 1 de escalonamento de dose em adultos (com idade ≥18 anos) com glioblastoma recorrente, um diâmetro de tumor6 de 70 mm ou menor e um status de desempenho de Karnofsky de pelo menos 70.

Um dispositivo de ultrassom de nove emissores foi implantado em uma janela do crânio1 após a ressecção do tumor6. O UPBI-MB com infusão intravenosa de paclitaxel ligado à albumina2 foi feito a cada 3 semanas por até seis ciclos. Seis níveis de dose de paclitaxel ligado à albumina2 (40 mg/m², 80 mg/m², 135 mg/m², 175 mg/m², 215 mg/m² e 260 mg/m²) foram avaliados.

O desfecho primário foi a toxicidade14 limitante da dose que ocorreu durante o primeiro ciclo de sonicação15 e quimioterapia16 com paclitaxel ligado à albumina2. A segurança foi avaliada em todos os pacientes tratados. As análises foram feitas na população por protocolo.

A abertura da barreira hematoencefálica foi investigada por ressonância magnética17 antes e depois da sonicação15. Também foram feitas análises farmacocinéticas do UPBI-MB em um subgrupo de pacientes do estudo atual e um subgrupo de pacientes que receberam carboplatina como parte de um estudo semelhante.

Dezessete pacientes (nove homens e oito mulheres) foram inscritos entre 29 de outubro de 2020 e 21 de fevereiro de 2022. A partir do corte de dados em 6 de setembro de 2022, o acompanhamento médio foi de 11,89 meses (IQR 11,12-12,78). Um paciente foi tratado por nível de dose de paclitaxel ligado à albumina2 para os níveis 1 a 5 (40-215 mg/m²) e 12 pacientes foram tratados com nível de dose 6 (260 mg/m²). Um total de 68 ciclos de abertura da barreira hematoencefálica baseada em UPBI-MB foi feito (mediana de 3 ciclos por paciente [intervalo 2-6]).

Com uma dose de 260 mg/m², encefalopatia18 (grau 3) ocorreu em um (8%) de 12 pacientes durante o primeiro ciclo (considerada uma toxicidade14 limitante da dose) e em um outro paciente durante o segundo ciclo (grau 2). Em ambos os casos, a toxicidade14 foi resolvida e o tratamento continuou com uma dose mais baixa de paclitaxel ligado à albumina2, com uma dose de 175 mg/m² no caso da encefalopatia18 de grau 3, e de 215 mg/m² no caso da encefalopatia18 de grau 2.

Neuropatia periférica19 de grau 2 foi observada em um paciente durante o terceiro ciclo de 260 mg/m² de paclitaxel ligado à albumina2.

Não foram observados déficits neurológicos progressivos atribuídos ao UPBI-MB. A abertura da barreira hematoencefálica baseada em UPBI-MB foi mais comumente associada à cefaléia20 imediata, porém transitória, de grau 1-2 (12 [71%] de 17 pacientes). Os eventos adversos de grau 3-4 emergentes do tratamento mais comuns foram neutropenia21 (oito [47%]), leucopenia22 (cinco [29%]) e hipertensão23 (cinco [29%]). Nenhuma morte relacionada ao tratamento ocorreu durante o estudo.

A análise de imagem mostrou a abertura da barreira hematoencefálica nas regiões cerebrais visadas pelo UPBI-MB, que diminuiu ao longo da primeira hora após a sonicação15. As análises farmacocinéticas mostraram que o UPBI-MB levou a aumentos nas concentrações médias no parênquima24 cerebral de paclitaxel ligado à albumina2 (de 0,037 μM [IC 95% 0,022-0,063] no cérebro3 não sonicado para 0,139 μM [0,083-0,232] no cérebro3 sonicado [aumento de 3,7 vezes], p <0,0001) e carboplatina (de 0,991 μM [0,562-1,747] no cérebro3 não sonicado para 5,878 μM [3,462-9,980] no cérebro3 sonicado [aumento de 5,9 vezes], p = 0,0001).

O estudo concluiu que o ultrassom pulsado de baixa intensidade com administração concomitante de microbolhas intravenosas usando um dispositivo de ultrassom implantável no crânio1 abre temporariamente a barreira hematoencefálica, permitindo a penetração segura e repetida de medicamentos citotóxicos25 no cérebro3.

Este estudo levou a um estudo subsequente de fase 2 combinando UPBI-MB com paclitaxel ligado à albumina2 mais carboplatina, que está em andamento.

Leia sobre "Quimioterapia16", "Radioterapia7" e "Câncer4 - informações importantes".

 

Fontes:
The Lancet Oncology, Vol. 24, Nº 5, em maio de 2023.
New Scientist, notícia publicada em 02 de maio de 2023.

 

NEWS.MED.BR, 2023. Dispositivo de ultrassom é capaz de abrir a barreira hematoencefálica para que medicamentos cheguem a tumores agressivos. Disponível em: <https://www.news.med.br/p/medical-journal/1438285/dispositivo-de-ultrassom-e-capaz-de-abrir-a-barreira-hematoencefalica-para-que-medicamentos-cheguem-a-tumores-agressivos.htm>. Acesso em: 29 mai. 2024.

Complementos

1 Crânio: O ESQUELETO da CABEÇA; compreende também os OSSOS FACIAIS e os que recobrem o CÉREBRO. Sinônimos: Calvaria; Calota Craniana
2 Albumina: Proteína encontrada no plasma, com importantes funções, como equilíbrio osmótico, transporte de substâncias, etc.
3 Cérebro: Derivado do TELENCÉFALO, o cérebro é composto dos hemisférios direito e esquerdo. Cada hemisfério contém um córtex cerebral exterior e gânglios basais subcorticais. O cérebro inclui todas as partes dentro do crânio exceto MEDULA OBLONGA, PONTE e CEREBELO. As funções cerebrais incluem as atividades sensório-motora, emocional e intelectual.
4 Câncer: Crescimento anormal de um tecido celular capaz de invadir outros órgãos localmente ou à distância (metástases).
5 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
6 Tumor: Termo que literalmente significa massa ou formação de tecido. É utilizado em geral para referir-se a uma formação neoplásica.
7 Radioterapia: Método que utiliza diversos tipos de radiação ionizante para tratamento de doenças oncológicas.
8 Craniotomia: Abertura cirúrgica do crânio realizada com o objetivo de se chegar ao encéfalo.
9 Cabeça:
10 Sobrevida: Prolongamento da vida além de certo limite; prolongamento da existência além da morte, vida futura.
11 Efeitos colaterais: 1. Ação não esperada de um medicamento. Ou seja, significa a ação sobre alguma parte do organismo diferente daquela que precisa ser tratada pelo medicamento. 2. Possível reação que pode ocorrer durante o uso do medicamento, podendo ser benéfica ou maléfica.
12 Visão: 1. Ato ou efeito de ver. 2. Percepção do mundo exterior pelos órgãos da vista; sentido da vista. 3. Algo visto, percebido. 4. Imagem ou representação que aparece aos olhos ou ao espírito, causada por delírio, ilusão, sonho; fantasma, visagem. 5. No sentido figurado, concepção ou representação, em espírito, de situações, questões etc.; interpretação, ponto de vista. 6. Percepção de fatos futuros ou distantes, como profecia ou advertência divina.
13 Para pacientes: Você pode utilizar este texto livremente com seus pacientes, inclusive alterando-o, de acordo com a sua prática e experiência. Conheça todos os materiais Para Pacientes disponíveis para auxiliar, educar e esclarecer seus pacientes, colaborando para a melhoria da relação médico-paciente, reunidos no canal Para Pacientes . As informações contidas neste texto são baseadas em uma compilação feita pela equipe médica da Centralx. Você deve checar e confirmar as informações e divulgá-las para seus pacientes de acordo com seus conhecimentos médicos.
14 Toxicidade: Capacidade de uma substância produzir efeitos prejudiciais ao organismo vivo.
15 Sonicação: Procedimento que utiliza a energia das ondas sonoras, mais comumente o ultrassom, aplicada sobre determinados sistemas químicos.
16 Quimioterapia: Método que utiliza compostos químicos, chamados quimioterápicos, no tratamento de doenças causadas por agentes biológicos. Quando aplicada ao câncer, a quimioterapia é chamada de quimioterapia antineoplásica ou quimioterapia antiblástica.
17 Ressonância magnética: Exame que fornece imagens em alta definição dos órgãos internos do corpo através da utilização de um campo magnético.
18 Encefalopatia: Qualquer patologia do encéfalo. O encéfalo é um conjunto que engloba o tronco cerebral, o cerebelo e o cérebro.
19 Neuropatia periférica: Dano causado aos nervos que afetam os pés, as pernas e as mãos. A neuropatia causa dor, falta de sensibilidade ou formigamentos no local.
20 Cefaleia: Sinônimo de dor de cabeça. Este termo engloba todas as dores de cabeça existentes, ou seja, enxaqueca ou migrânea, cefaleia ou dor de cabeça tensional, cefaleia cervicogênica, cefaleia em pontada, cefaleia secundária a sinusite, etc... são tipos dentro do grupo das cefaleias ou dores de cabeça. A cefaleia tipo tensional é a mais comum (acomete 78% da população), seguida da enxaqueca ou migrânea (16% da população).
21 Neutropenia: Queda no número de neutrófilos no sangue abaixo de 1000 por milímetro cúbico. Esta é a cifra considerada mínima para manter um sistema imunológico funcionando adequadamente contra os agentes infecciosos mais freqüentes. Quando uma pessoa neutropênica apresenta febre, constitui-se uma situação de “emergência infecciosa”.
22 Leucopenia: Redução no número de leucócitos no sangue. Os leucócitos são responsáveis pelas defesas do organismo, são os glóbulos brancos. Quando a quantidade de leucócitos no sangue é inferior a 6000 leucócitos por milímetro cúbico, diz-se que o indivíduo apresenta leucopenia.
23 Hipertensão: Condição presente quando o sangue flui através dos vasos com força maior que a normal. Também chamada de pressão alta. Hipertensão pode causar esforço cardíaco, dano aos vasos sangüíneos e aumento do risco de um ataque cardíaco, derrame ou acidente vascular cerebral, além de problemas renais e morte.
24 Parênquima: 1. Célula específica de uma glândula ou de um órgão, contida no tecido conjuntivo. 2. Na anatomia botânica, é o tecido vegetal fundamental, que constitui a maior parte da massa dos vegetais, formado por células poliédricas, quase isodiamétricas e com paredes não lignificadas, a partir das quais os outros tecidos se desenvolvem. 3. Na anatomia zoológica, é a substância celular mole que preenche o espaço entre os órgãos.
25 Citotóxicos: Diz-se das substâncias que são tóxicas às células ou que impedem o crescimento de um tecido celular.
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